Avaliação da atividade citotóxica, antimicrobiana e genotóxica de tiazolidina-2,4-dionas
Ano de defesa: | 2017 |
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Tipo de documento: | Tese |
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Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Pernambuco
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Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pos Graduacao em Ciencias Biologicas
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Não Informado pela instituição
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País: |
Brasil
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Palavras-chave em Português: | |
Link de acesso: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/29458 |
Resumo: | A busca por novos compostos bioativos é motivada pela necessidade de se obter resultados terapêuticos mais eficazes que atuem de forma seletiva minimizando os efeitos colaterais. Há um grande interesse na descoberta de novos antibióticos em virtude do aumento dos casos de infecções hospitalares e aparecimento de cepas de micro-organismos resistentes aos antibióticos atualmente existentes. Neste cenário os derivados das tiazolidinas-2,4-dionas têm sido bastante explorados devido a sua vasta gama de atividades biológicas descrita na literatura tais como, antimicrobiana, hipoglicemiante, anti-inflamatória e antitumoral. Estes derivados constituem uma classe de compostos derivados das tiazolidinas que possuem um heterociclo de cinco membros contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio nas posições 1 e 3 respectivamente e duas carbonilas nas posições 2 e 4. Neste trabalho seis compostos substituídos na posição 5 do anel foram testados para a atividade anticancerígena usando seis linhagens de células tumorais humanas NCI-H292 (Carcinoma mucoepidermoide de pulmão), HL60 (Leucemia promielocítica aguda), HT-29 (Adenocarcinoma de cólon), K562 (Leucemia mielocítica crônica), HEp-2 (Carcinoma epidermoide de laringe) e MCF-7(Adenocarcinoma de mama). Para melhor verificar o mecanismo de ação envolvido na citotoxicidade do composto 5 foram realizados estudos de mecanismos de morte celular por citometria de fluxo e os possíveis efeitos genotóxicos através dos ensaios cometa e micronúcleo. A atividade antimicrobiana foi realizada pela técnica de difusão em disco em cepas selecionadas do grupo de bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, álcool-ácido resistentes e leveduras. Os testes antimicrobianos foram ainda complementados com os valores da CMI e CMB. O composto 5 mostrou os melhores resultados com valores de IC₅₀ entre 1,26 e 3,5 μg/mL para a citotoxicidade nas células tumorais. Nenhum derivado testado apresentou efeito citotóxico com (IC₅₀ > 25 μg/mL) nas células mononucleadas de sangue periférico humano (PBMC) nem atividade hemolítica contra eritrócitos humanos (EC₅₀> 125 μg/mL). Também não foi verificado alterações sigificativas na análise das fases do ciclo celular embora tenha sido observado um aumento significativo do percentual de células com fragmentação do DNA após o tratamento na concentração de 16 μg/mL do composto 5 por 48 horas. A análise morfológica após coloração de May - Grunwald - Giemsa revelou integridade da membrana, redução do volume celular, e alguns restos celulares na concentração de 16 μg/mL. O composto também aumentou de forma significativa o número de células com despolarização da membrana mitocondrial e em apoptose de forma significativa nas concentrações de 8 e 16 μg/mL. No estudo da genotoxicidade foi visto que o composto 5 apresentou danos significativos ao DNA das células tumorais sem causar danos significativos às células de PBMC. Estes dados sugerem que as células NCI - H292 sofreram apoptose após tratamento com o composto 5, e que a classe dos derivados das 5- (benzileno-tiazolidina-2,4-diona) analisadas apresentam atividade anticancerígena para os cânceres de cólon, pulmão, mama e leucemia e potente atividade antimicrobiana para as cepas de bactérias Gram-positivas e álcool-ácido resistente, sem causar citotoxicidade ou genotoxicidade significativas para as células normais, demonstrando assim, uma das características requeridas para uma molécula candidata a um novo fármaco. |
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RODRIGUES, Maria do Desterrohttp://lattes.cnpq.br/3061137199239699http://lattes.cnpq.br/2747085702096375NASCIMENTO, Silene Carneiro doMILITÃO, Gardênia Carmen Gadelha2019-02-25T23:25:24Z2019-02-25T23:25:24Z2017-02-21https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/29458A busca por novos compostos bioativos é motivada pela necessidade de se obter resultados terapêuticos mais eficazes que atuem de forma seletiva minimizando os efeitos colaterais. Há um grande interesse na descoberta de novos antibióticos em virtude do aumento dos casos de infecções hospitalares e aparecimento de cepas de micro-organismos resistentes aos antibióticos atualmente existentes. Neste cenário os derivados das tiazolidinas-2,4-dionas têm sido bastante explorados devido a sua vasta gama de atividades biológicas descrita na literatura tais como, antimicrobiana, hipoglicemiante, anti-inflamatória e antitumoral. Estes derivados constituem uma classe de compostos derivados das tiazolidinas que possuem um heterociclo de cinco membros contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio nas posições 1 e 3 respectivamente e duas carbonilas nas posições 2 e 4. Neste trabalho seis compostos substituídos na posição 5 do anel foram testados para a atividade anticancerígena usando seis linhagens de células tumorais humanas NCI-H292 (Carcinoma mucoepidermoide de pulmão), HL60 (Leucemia promielocítica aguda), HT-29 (Adenocarcinoma de cólon), K562 (Leucemia mielocítica crônica), HEp-2 (Carcinoma epidermoide de laringe) e MCF-7(Adenocarcinoma de mama). Para melhor verificar o mecanismo de ação envolvido na citotoxicidade do composto 5 foram realizados estudos de mecanismos de morte celular por citometria de fluxo e os possíveis efeitos genotóxicos através dos ensaios cometa e micronúcleo. 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A análise morfológica após coloração de May - Grunwald - Giemsa revelou integridade da membrana, redução do volume celular, e alguns restos celulares na concentração de 16 μg/mL. O composto também aumentou de forma significativa o número de células com despolarização da membrana mitocondrial e em apoptose de forma significativa nas concentrações de 8 e 16 μg/mL. No estudo da genotoxicidade foi visto que o composto 5 apresentou danos significativos ao DNA das células tumorais sem causar danos significativos às células de PBMC. Estes dados sugerem que as células NCI - H292 sofreram apoptose após tratamento com o composto 5, e que a classe dos derivados das 5- (benzileno-tiazolidina-2,4-diona) analisadas apresentam atividade anticancerígena para os cânceres de cólon, pulmão, mama e leucemia e potente atividade antimicrobiana para as cepas de bactérias Gram-positivas e álcool-ácido resistente, sem causar citotoxicidade ou genotoxicidade significativas para as células normais, demonstrando assim, uma das características requeridas para uma molécula candidata a um novo fármaco.The search for new bioactive compounds is motivated by the need to obtainore effective therapeutic results that act selectively minimizing the side effects. There is great interest in the discovery of new antibiotics due to the increase in cases of hospital infections and the appearance of strains of microorganisms resistant to antibiotics currently available. In this scenario the thiazolidine-2, 4-dione derivatives have been extensively explored because of their wide range of biological activities described in the literature such as, antimicrobial, hypoglycemic, anti-inflammatory and antitumor. These derivatives constitute a class of thiazolidine derivative compounds having a five membered heterocycle containing one sulfur atom and one nitrogen atom at the 1 and 3 positions respectively and two carbonyls at the 2 and 4 positions. In this work six compounds substituted at the 5-position of the ring were tested for anticancer activity using six human tumor cell lines NCI-H292 (mucoepidermoid carcinoma of the lung), HL60 (acute promyelocytic leukemia), HT-29 (colon adenocarcinoma), K562 (chronic myelocytic leukemia), HEp-2 (laryngeal epidermoid carcinoma) and MCF-7 (Breast adenocarcinoma). In order to better verify the mechanism of action involved in the cytotoxicity of compound 5, studies of cell death mechanisms were performed by flow cytometry and possible genotoxic effects through the comet and micronuclei assays. The antimicrobial activity was performed by the disc diffusion technique in strains selected from the Gram-positive, Gram-negative, alcohol-acid resistant and yeast groups. The antimicrobial tests were further supplemented with MIC and CMB values. Compound 5 showed the best results with IC₅₀ values between 1.26 and 3.5 μg / ml for cytotoxicity in tumor cells. No derivative tested showed cytotoxic effect with (IC₅₀> 25 μg / mL) in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) or hemolytic activity against human erythrocytes (EC50> 125 μg / mL). No significant changes in the analysis of cell cycle phases were also observed although a significant increase in the percentage of cells with DNA fragmentation after treatment at the concentration of 16 μg / ml of compound 5 was observed for 48 hours. Morphological analysis after May - Grunwald - Giemsa staining revealed membrane integrity, cell volume reduction, and some cell debris at 16 μg / mL. The compound also significantly increased the number of cells with mitochondrial membrane depolarization and apoptosis significantly at concentrations of 8 and 16 μg / mL. In the genotoxicity study it was seen that compound 5 showed significant damage to the DNA of tumor cells without causing significant damage to PBMC cells. These data suggest that NCI-H292 cells underwent apoptosis after treatment with compound 5, and that the class of 5- (benzylene-thiazolidine-2,4- dione) derivatives analyzed have anticancer activity for colon, lung, breast and leukemia and potent antimicrobial activity for strains of Gram-positive and alcohol-acid resistant bacteria, without causing significant cytotoxicity or genotoxicity to normal cells, thus demonstrating one of the characteristics required for a molecule candidate for a new drug.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias BiologicasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessTiazoisCâncerTestes de toxicidadeAvaliação da atividade citotóxica, antimicrobiana e genotóxica de tiazolidina-2,4-dionasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Maria do Desterro Rodrigues.pdf.jpgTESE Maria do Desterro Rodrigues.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1209https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/29458/5/TESE%20Maria%20do%20Desterro%20Rodrigues.pdf.jpgce57c11527450a021fc5e701cf3b34bbMD55ORIGINALTESE Maria do Desterro Rodrigues.pdfTESE Maria do Desterro Rodrigues.pdfapplication/pdf7137931https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/29458/1/TESE%20Maria%20do%20Desterro%20Rodrigues.pdf226476450a839c5b36569922a4ef9f90MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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