Abordagens farmacológicas e moleculares do efeito do tipo antidepressivo da benzamida N-(3-((3-(trifluorometil)fenil)selenil)prop-2-in- 1-ílica) em camundongos

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Pires, Camila Simões
• Orientador(a): Brüning, César Augusto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pelotas
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Depressão; Sistema monoaminérgico; Benzamida; Selênio; Neuroinflamação; Camundongos; Depression; Monoaminergic system; Benzamide; Selenium; Neuroinflammation; Mice
• Área do conhecimento CNPq: CIENCIAS DA SAUDE
• Link de acesso: http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/19531

Neste estudo, foi avaliado o efeito do tipo antidepressivo da benzamida N-(3-((3- (trifluorometil)fenil)selenil)prop-2-in-1-ílica) (CF3SePB) em camundongos. No artigo 1, os animais foram tratados com CF3SePB (1–50 mg/kg, via oral) e submetidos ao teste do nado forçado (TNF) ou ao teste de suspensão da cauda (TSC) 30 minutos após a administração. Para explorar o envolvimento dos sistemas serotoninérgico e noradrenérgico, os camundongos foram pré-tratados com p-CPA (depletador de serotonina) ou antagonistas dos receptores serotoninérgicos (WAY100635, cetanserina, ondansetrona, GR110838) ou antagonistas dos receptores noradrenérgicos (prazosina, ioimbina e propranolol). Para verificar a toxicidade aguda de CF3SePB, os camundongos foram tratados com uma alta dose do composto (300 mg/kg). CF3SePB apresentou efeito do tipo antidepressivo em ambos os testes, relacionado à modulação do sistema serotoninérgico, especialmente dos receptores 5-HT1A e 5-HT3, enquanto os antagonistas noradrenérgicos não impediram o efeito antidepressivo do CF3SePB. O composto demonstrou baixo potencial de induzir toxicidade aguda em camundongos Swiss fêmeas adultas. No manuscrito 1, para investigar o envolvimento do sistema dopaminérgico, camundongos foram pré- tratados com antagonistas dopaminérgicos (haloperidol, SCH 23390 e sulpirida) antes da administração do CF3SePB. Além disso, foi avaliado o perfil farmacocinético in silico de CF3SePB. A CF3SePB apresentou efeito anti-imobilidade no teste de nado forçado, demonstrado pelo aumento da latência até o primeiro episódio de imobilidade e redução da imobilidade total dos camundongos. O pré-tratamento com haloperidol, SCH 23390 e sulpirida impediu esses efeitos, sugerindo que o efeito do tipo antidepressivo do CF3SePB está relacionado à modulação do sistema dopaminérgico, especificamente dos receptores D1 e D2. Além disso, o perfil farmacocinético in silico da CF3SePB indicou baixa probabilidade de induzir efeitos adversos e a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). No manuscrito 2, o composto CF3SePB foi testado em um modelo de depressão induzida por lipopolissacarídeo (LPS), com pré-tratamento dos camundongos com CF3SePB, fluoxetina ou veículo, seguido de LPS. Após 24 horas, realizaram-se testes comportamentais para avaliar sintomas depressivos e atividade locomotora. O CF3SePB foi eficaz na reversão dos comportamentos semelhantes à depressão induzidos por lipopolissacarídeo (LPS) sem afetar a locomoção dos camundongos. O composto também impediu o aumento na expressão dos genes pró-inflamatórios NF-κβ, NLRP3 e COX-2, além dos genes apoptóticos caspase-1, caspase-8 e BAX induzidos por LPS, sugerindo seu potencial para atuar em vias de inflamação e morte neuronal. Adicionalmente, o CF3SePB reduziu os níveis de espécies reativas e peroxidação lipídica no hipocampo induzidos por LPS, sugerindo efeitos neuroprotetores. Este estudo destaca o potencial inovador do CF3SePB como um composto inédito com efeito antidepressivo e anti-inflamatório promissor, que pode ser considerado no desenvolvimento de novos antidepressivos.