Efeitos da quercetina em células de glioma humano : envolvimento de metaloproteinases de matriz e seus inibidores

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2011
Autor(a) principal: Amstalden, Hudson Gouveia
Orientador(a): Winnischofer, Sheila Maria Brochado, 1976-
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Teses
Sistema nervoso - Tumores
Astrocitos
Flavonoides
Bioquímica
Quercetina
Gliomas
Link de acesso: https://hdl.handle.net/1884/25638
Resumo: Orientadora : Profª Drª Sheila M.B. Winnischofer
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spelling Martinez, Glaucia ReginaUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Ciências (Bioquímica)Winnischofer, Sheila Maria Brochado, 1976-Amstalden, Hudson Gouveia2025-08-13T19:23:35Z2025-08-13T19:23:35Z2011https://hdl.handle.net/1884/25638Orientadora : Profª Drª Sheila M.B. WinnischoferCo-orientadora : Profª Drª Glaucia R. MartinezDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica. Defesa: Curitiba, 18/02/2011Inclui referênciasResumo: O processo invasivo e uma caracteristica importante de diversas neoplasias malignas, relacionado diretamente com o prognostico dos pacientes. O estabelecimento da invasao celular inclui a capacidade das celulas em remodelar o espaco extracelular. Os gliomas possuem essa caracteristica, e devido a complexidade anatomica desse tecido a media de sobrevida para pacientes com o grau mais agressivo desse tipo de tumor (grau IV) e de 12 . 15 meses. A invasividade, em geral, e facilitada pela acao das metaloproteases de matriz (MMPs), que degradam a matriz extracelular, favorecendo a invasao. Entre os elementos que podem regular a atividade de MMPs esta RECK, uma glicoproteina ancorada a membrana celular. A quercetina, um flavonoide de ocorrencia natural na dieta, possui a propriedade de inibir a atividade de MMPs, e desta forma tem potencial para a terapeutica anti-tumoral ou acao quimioprotetora. Neste trabalho foi avaliado o efeito da quercetina em celulas de glioma humano (U373MG e U87MG) em relacao aos processos de viabilidade, proliferacao, morte e migracao celular, correlacionando com os niveis de RNAm de RECK (e seus transcritos alternativos de splicing), MMPs e TIMPs e aos processos de viabilidade, proliferacao, morte e migracao celular. Foi verificado (por coloracao com cristal violeta e analises de citometria de fluxo) que o tratamento das celulas U373MG e U87MG com quercetina promoveu a diminuicao da proliferacao celular de maneira dose e tempo dependente. Especificamente, o tratamento destas celulas com 50 ƒÊmol/L de quercetina por 48h promoveu um aumento do numero de celulas na fase G1 do ciclo celular e diminuicao de celulas na fase G2-M. O aumento de ambas as linhagem na fase G1 pelo flavonoide nao foi acompanhado de morte celular, indicando que o tratamento com quercetina em baixas doses promove parada de proliferacao celular. A analise dos perfis de expressao genica foi investigada atraves de ensaios de PCR quantitativo em Tempo Real. Os resultados indicaram que o tratamento com quercetina levou a uma diminuicao na expressao dos transcritos alternativos de RECK (RECK B e D) e nao ocorreu modulacao no transcrito canonico RECK A. Quanto a MMP 2, o tratamento regulou negativamente os niveis deste transcrito, resultado que foi confirmado com a inibicao da atividade da enzima MMP 2 pela quercetina tanto na linhagem U87MG quanto na U373MG. Os niveis dos transcritos de TIMP 1 e TIMP 2 aumentaram significativamente apos o tratamento com quercetina nas celulas U87MG. Nas celulas U373MG ocorreu um aumento em TIMP 1 e uma diminuicao em TIMP 2. Em conjunto, nossos resultados indicam que o tratamento com quercetina e capaz de reduzir a proliferacao de celulas de gliomas, levando a parada de ciclo celular em G1 e a diminuicao da migracao, e sugerem que o gene RECK e seus transcritos alternativos possam ser alvos moleculares importantes modulados por quercetina capazes de contribuir para os efeitos beneficos deste flavonoide.Abstract: The invasive process is an important feature of several malignant cancers, related directly to the pacients’ prognosis. The establishment of cell invasion include the ability of cells to remodel the extracellular space. Gliomas have this characteristic and because of the anatomical complexity of this tissue, the median survival for patients with more aggressive degree of this type of tumor (grade IV) is 12 - 15 months. The invasivity, in general, is facilitated by the action of matrix metalloproteinases (MMPs) that degrade the extracellular matrix, favoring the invasion. Among the factors that may regulate the activity of MMPs there's RECK, a glycoprotein anchored to the cell membrane. Quercetin, a flavonoid naturally occurring in the diet, has the property of inhibiting the MMPs' activity, and thus has the potential for anti-tumor therapy or chemoprotective action. This study evaluated the effect of quercetin in human glioma cells (U373MG and U87MG) in relation to mRNA levels of RECK (and its alternative transcripts), MMPs and TIMPs and to the processes of viability, proliferation, death and cell migration. Been established (by violet crystal staining and flow cytometry analysis) that treatment of U87MG and U373MG cells with quercetin caused a decrease in cell proliferation in a dose and time dependent way. Specifically, treatment of these cells with 50 ìmol/L of quercetin for 48 hours caused cell arrest in G1 phase of cell cycle and decrease of cells in G2-M phase. The increase in both lines in G1 phase by the flavonoid was not accompanied by cell death, indicating that treatment with quercetin at low doses promotes arrest of cell proliferation. The analysis of gene expression profiles was investigated by quantitative RT-PCR. The results indicated that treatment with quercetin led to a decrease in the expression of alternative transcripts of RECK (RECK B and D) and no modulation in the canonical transcript RECK A. As for MMP 2, the treatment downregulated the levels of this transcript, a result that was confirmed with the inhibition of MMP 2 activity by quercetin both in U87MG cell line as in U373MG. The levels of the transcripts of TIMP 1 and TIMP 2 were significantly increased after treatment with quercetin in U87MG cells. In U373MG cells happened an increase in TIMP 1 and a decrease in TIMP 2. Taken together, our results indicate that treatment with quercetin is able to reduce the proliferation of glioma cells, leading to cell cycle arrest in G1 and a migration decrease, and suggest that the RECK gene and its alternative transcripts may be importants molecular targets modulated by quercetin able to contribute to the beneficial effects of this flavonoid.133f. : il.application/pdfDisponível em formato digitalTesesSistema nervoso - TumoresAstrocitosFlavonoidesBioquímicaQuercetinaGliomasEfeitos da quercetina em células de glioma humano : envolvimento de metaloproteinases de matriz e seus inibidoresinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALAmstalden, H.G. 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