Modulação dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma(PPAR) em modelos animais de doença de Parkinson

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Barbiero, Janaína Kohl
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Teses
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1884/35837

Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crônica, caracterizada por uma perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pate compacta (SNpc). A etiologia da DP ainda permanece desconhecida, porém muitas evidências sugerem que o estresse oxidativo, inflamação, apoptose e disfunção mitocondrial estejam envolvidos na patogênese da DP. Ligantes dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR), membros da família de receptores nucleares, têm efeitos anti-inflamatórios em diversos modelos de animais. Os agonistas do PPAR-? e PPAR-?, subtipos de receptores do PPAR, como o fenofibrato e a pioglitazona respectivamente, tem mostrado desempenhar um papel importante na regulação de processos inflamatórios. Os modelos animais de DP demostraram que a neuroinflamação é um dos mecanismos mais importantes envolvidos na morte dos neurônios dopaminérgicos. Além disso, alguns fármacos anti-inflamatórios são capazes de atenuar o parkinsonismo induzido por neurotoxinas. No presente trabalho, avaliamos os efeitos da administração oral de fenofibrato 100 mg/kg e pioglitazona 30 mg/kg em três protocolos e dois modelos de DP. O estudo foi dividido em três etapas. Na primeira, administramos o fenofibrato 1 hora após a infusão do 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) na SNpc. Vinte quatro horas, 7, 14 e 21 dias após a cirurgia, os animais foram submetidos ao teste do campo aberto. Vinte e um e 22 dias após MPTP, eles foram testados na esquiva ativa de duas vias e no teste de natação forçada. Vinte e três dias após a infusão do MPTP, uma parte dos animais foi submetida à dissecação do estriado, para dosagem de dopamina (DA) e os metabólitos ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA), além das dosagens de superóxido dismutase (SOD), hidroperóxido lipídico (LOOH) e glutationa (GSH). Os animais remanescentes tiveram seus cérebros perfundidos para detecção de imunohistoquímica da tirosina hidroxilase (TH) na SNpc. A segunda parte desse estudo consistiu no tratamento oral com fenofibrato e pioglitazona e teve início cinco dias antes da infusão do MPTP. Queríamos saber se o pré-tratamento seria igualmente eficaz quanto foi o pós-tratamento com estes medicamentos em relação aos efeitos deletérios causados por MPTP. Os mesmos testes foram feitos similarmente ao protocolo anterior, porém dosamos também a caspase-3, 24 horas após MPTP, na SNpc dos animais, para verificar se os medicamentos foram eficazes na proteção contra a apoptose, uma das características neuropatológicas da DP. Na terceira etapa executada no trabalho, iniciamos a administração de fenofibrato cinco dias antes do início da administração de rotenona intraperitoneal (i.p.) e continuamos por 10 dias juntamente com a toxina. Após estes 15 dias de tratamento, foram realizados os mesmos testes dos protocolos anteriores, com exceção da dosagem de caspase-3. Além disso, realizamos a imunohistoquímica para a-sinucleina, pois este modelo é o único que trabalhamos em nosso laboratório que mimetiza a presença de corpos de Lewy (CL) nos neurônios dopaminérgicos, outra característica da DP que contribui para a morte celular. De modo geral, o fenofibrato e a pioglitazona demonstraram efeitos neuroprotetores contra hipolocomoção, efeito tipo depressivo e amnésia causados pelas neurotoxinas. Protegeram também contra o estresse oxidativo, degeneração dos neurônios dopaminérgicos na SNpc com consequente diminuição dos níveis de DA no estriado, aumento da caspase-3 e proteção contra os agregados proteicos intracelulares de a-sinucleina. Assim, o fenofibrato e a pioglitazona foram capazes de promover uma neuroproteção contra algumas características comportamentais e neuroquímicas presentes na DP. Dessa forma, podemos dizer que os agonistas de PPAR podem ser relevantes para uma estratégia terapêutica na DP.