Abordagem de aspectos genéticos do Parkinsonismo Atípico por meio de análises moleculares e de biologia de sistemas com foco em genes de doenças lisossômicas

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Pasqualotto, Amanda
• Orientador(a): Schwartz, Ida Vanessa Doederlein
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson; Genética molecular; Biologia de sistemas
• Palavras-chave em Inglês: Atypical parkinsonism; Analyze genetic and metabolic; Lysosomal diseases
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/281728

Introdução: O parkinsonismo atípico (PA) consiste nas seguintes doenças: paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (AMS), degeneração corticobasal (DCB) e demência de corpos de Lewy (DCL). Alguns genes foram implicados como potencialmente envolvidos na fisiopatologia das formas de PA. Já se sabe que pacientes com doença de Gaucher (DG) que apresentam variantes patogênicas em ambos os alelos do gene GBA1 e seus familiares apresentaram sinais de parkinsonismo com mais frequência do que o esperado. Além disso, outros genes relacionados a doenças lisossômicas distintas da DG parecem estar relacionados ao parkinsonismo. O conhecimento dos fatores genéticos e dos mecanismos moleculares envolvidos no PA permitiu ampliar o conhecimento dessas doenças. Sendo o PA uma doença rara e complexa, a utilização de ferramentas de biologia de sistemas poderá contribuir para a compreensão das bases moleculares desta doença. Objetivos: Identificar e analisar aspectos genéticos e metabólicos do parkinsonismo atípico, visando a compreensão dos mecanismos subjacentes a essa condição. Métodos: Capítulo 1: Foi conduzida uma busca sistemática na base de dados DisGeNET. As ferramentas STRING 11.0 e Cytoscape 3.8.2 foram utilizadas para análise da rede de interação proteína-proteína (PPI). Capítulo 2: Foram incluídos 23 pacientes que atendiam aos critérios diagnósticos atuais para PAs. Todos os exons dos genes lisossomais GBA1, SMPD1, LIPA, NPC1, NPC2 e PSAP foram sequenciados por sequenciamento de nova geração. Resultados: Capítulo 1: A busca sistemática no banco de dados DisGeNET identificou 485 genes envolvidos com PA. Sobrepondo esses genes, conseguimos detectar um total de 31 genes hub-bottleneck para os 4 tipos de PA. Além disso, nossas análises de enriquecimento funcional demonstraram o envolvimento desses genes hub-bottleneck em três vias Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) principais, as quais estão relacionadas à doença de Parkinson, de Alzheimer e do metabolismo do colesterol. Capítulo 2: Seis pacientes com PA apresentaram variantes heterozigóticas localizadas nos genes-alvo. Essas variantes também foram encontradas em 7 controles (pacientes com suspeita de doença lisossômica de depósito). Variantes no GBA1 foram encontradas em 2 pacientes e em 2 controles, sendo elas: p.Glu365Lys no paciente com AMS e em dois controles e p.Arg534Cys no paciente com PSP; variantes no NPC1 foram encontradas em 3 pacientes: p.Asn222Ser no paciente com PSP e paciente com AMS, e p.Pro434Ser no paciente com PSP e em 3 controles. A variante NPC2 p.Val30Met foi encontrada em um paciente com AMS; e a variante SMPD1 p.Gly492Ser foi encontrada em um paciente com DCL. Conclusão: Nossas investigações levaram à conclusão de que as seis variantes nos genes ligados a doenças lisossômicas apresentam uma possível associação com o PA. A aplicação de uma abordagem de biologia de sistemas revelou a identificação de 31 genes hub- bottleneck, notavelmente interconectados, sugerindo seu importante papel na patogênese do PA. Esses achados proporcionam uma compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à doença, destacando a complexa rede de interações genéticas envolvidas. Esses 31 genes identificados como centrais e altamente interligados podem desempenhar um papel-chave na progressão e no desenvolvimento do PA.