Correlação genótipo-fenótipo das manifestações cognitivas e comportamentais em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e Becker

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Soares, Fabrício Maciel
• Orientador(a): Saute, Jonas Alex Morales
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Correlação de dados; Fenótipo; Genótipo; Comportamento; Cognição; Distrofia muscular de Duchenne
• Palavras-chave em Inglês: Genotype-phenotype correlation; Dystrophin isoforms; Non-motor manifestations; Dystrophinopathies
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/272675

Base teórica: As distrofinopatias são causadas por variantes patogênicas em DMD, gene codificante da distrofina, e caracterizam-se pelo acometimento e degeneração do tecido muscular, levando a fraqueza muscular progressiva e complicações cardiopulmonares fatais. Sintomas não-motores como deficiência intelectual, distúrbios da linguagem e alterações comportamentais são relatados desde sua descrição. São conhecidas 8 isoformas da distrofina e estudos recentes associam o acometimento das isoformas cerebrais Dp140 e Dp71 com o desenvolvimento de deficiência intelectual. A associação entre o acometimento dessas isoformas com o desenvolvimento de outros transtornos neuropsiquiátricos da infância não é clara. Objetivo: Avaliar o perfil cognitivo e comportamental dos pacientes com distrofinopatias e associar as alterações encontradas com o local da variante patogênica no gene DMD. Métodos: Foi realizado um estudo transversal no qual foram convidados os pacientes acompanhados nos ambulatório de Neurogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e participantes de outros centros do Brasil, recrutados com o auxílio das associações de familiares. Foram incluídos aqueles com diagnóstico molecular de distrofia muscular de Duchenne ou Becker (DMD/DMB), idade igual ou superior 4 anos e concordantes em participar. Foram excluídos aqueles com outros diagnósticos que causem alterações cognitivas ou com diagnóstico molecular incerto. Os pacientes foram avaliados quanto a presença de Transtorno do Espectro Autista (TEA), Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) utilizando escalas específicas aplicadas por videochamada. Resultados: Foram entrevistados 50 pacientes (43/50, 86% com DMD) e seus responsáveis. A mediana de idade foi de 12.5 anos (IQR=9-17). Todos os pacientes foram elegíveis para avaliação pela Childhood Autism Rating Scale (CARS), dos quais 17/50 (34%) apresentaram diagnóstico de TEA; 18/35 (51,4%%) e 11/31 (35,5%) apresentaram pontuações compatíveis com diagnóstico de TDAH e TOC, respectivamente. Os escores da CARS e a taxa diagnóstica de TEA foram maiores entre pacientes com variantes que afetam as isoformas cerebrais quando comparados aos demais pacientes, sendo cumulativamente maiores no pacientes com mais isoformas cerebrais acometidas. O diagnóstico de TOC também associou-se estatisticamente ao prejuízo de isoformas cerebrais (x2=6.884, df=2, p=0.032). Não houve associação entre a localização da variante patogênica com o diagnóstico de TDAH. Conclusão: demonstramos que a prevalência de TEA (e maiores escores na CARS) e de TOC entre pacientes com distrofinopatias estão relacionadas com a posição da variante causal no DMD e consequente acometimento de isoformas cerebrais, indicando importante correlação genótipo- fenótipo de modo similar ao previamente descrito para deficiência intelectual. Contrariamente, apesar de TDAH estar presente em 50% dos pacientes com DMD, não encontramos associação com o acometimento de isoformas cerebrais.