Avaliação da expressão de toll-like receptors 2, 3 e 4 e da resposta frente aos seus agonistas em leucemia linfoide aguda

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Cruz, Matheus Loureiro da Silva
• Orientador(a): Farias, Caroline Brunetto de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Leucemia linfóide; Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras; Receptores Toll-Like; Expressão gênica
• Palavras-chave em Inglês: Toll-Like Receptors (TLRs); Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL); Pediatric tumors; Acute leukemia; Childhood cance
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/194662

O câncer infantil representa cerca de 1 a 4% das neoplasias da população em geral, com incidência maior no sexo masculino. Os tumores infantis crescem rapidamente e são mais invasivos do que as neoplasias adultas, entretanto, respondem melhor a tratamentos. A leucemia linfoide aguda (LLA) corresponde a 79% das leucemias pediátricas, que por sua vez é um terço das neoplasias infantis. Cerca de 30% das crianças não respondem ao tratamento e 50% destes vão a óbito, o que aponta a necessidade de tratamentos que elevem a taxa de cura e com menos efeitos colaterais. Os receptores do tipo Toll, do inglês, Toll-Like Receptors (TLRs), são componentes essenciais do sistema imune. Por meio do reconhecimento de estruturas moleculares conhecidas como PAMPs e DAMPs, são capazes de desencadear uma resposta dirigida a eliminar esses patógenos e desenvolver uma memória imunológica. Evidências sugerem que o funcionamento inadequado das sinalizações dos TLRs contribui significativamente para o desenvolvimento de câncer. Em leucemias, estudos vem demonstrando a relação da diferença de expressão gênica de TLRs entre pacientes e indivíduos saudáveis, com a evolução clínica e desfecho. Portanto, analisar a expressão e contribuição dos TLRs para o desenvolvimento das neoplasias hematológicas, bem como se as diferenças na sua expressão afetam o curso clínico da doença, pode revelar resultados importantes que poderão ser relacionados ao tratamento farmacológico ou até mesmo imunoterápico. O objetivo central deste trabalho foi avaliar o efeito de agonistas específicos de TLR2, TLR3 e TLR4 sobre a viabilidade e proliferação celular de linhagens celulares de LLA infantil Jurkat e Sup-B15 e avaliar a expressão de mRNA dos TLR2, TLR3 e TLR4 em células leucêmicas de pacientes pediátricos com LLA ao diagnóstico (D0) e no momento da indução (D35), correlacionando os resultados com os dados clínicos dos pacientes. Neste estudo, verificamos que o tratamento reduziu a viabilidade celular de Jurkat e Sup-B15 e alterou a distribuição do ciclo celular da linhagem Jurkat levando a uma redução de células poliploides, as quais são fortemente associadas a processos de malignidade tumoral e a um acúmulo na fase Sub-G1, o que pode ser um indicativo de morte celular por apoptose. Houve um aumento da expressão gênica destes receptores nas amostras dos pacientes entre os momentos D0 e D35. O aumento da expressão de TLR3 e TLR4 foi maior nos pacientes do grupo de alto risco e de TLR2 nos pacientes do grupo de baixo risco e intermediário. Pacientes com alta expressão de TLR2 e baixa expressão de TLR4 no momento D35 tiveram menor sobrevida global. É necessário compreender como os TLRs contribuem para o desenvolvimento das leucemias pediátricas, como sua expressão afeta o curso clínico da doença e aspectos relacionados ao tratamento farmacológico ou até mesmo imunoterápico.