Modulação da sobrevivência e proliferação de células de câncer : mecanismos relacionados ao estado da cromatina e ao nicho tumoral

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Nor, Carolina
• Orientador(a): Roesler, Rafael
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Câncer; Cromatina; Interleucina-6; Carcinoma; Cabeça; Pescoço
• Palavras-chave em Inglês: Stem cells; HDAC; IL-6; Resistance to therapy; Medulloblastoma; Head and neck squamous cell carcinoma
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/104742

Câncer é a principal causa de morte nos países desenvolvidos e a segunda causa de morte nos países em desenvolvimento. O trabalho de diversos grupos de pesquisa tem sugerido que os tumores estão organizados em uma hierarquia de células, na qual uma pequena fração apresenta propriedades de células-tronco. Essas células tem se mostrado resistentes à quimioterapia convencional, dependentes da sinalização do microambiente tumoral e responsivas à terapia diferenciativa. Aqui nós mostramos que butirato sódico (NaB), um inibidor de desacetilase de histonas, diminui a proliferação celular e a formação de colônias em linhagens celulares de meduoblastoma humano. Estes efeitos foram acompanhados de um aumento da expressão de RNAm Gria2, um marcador de diferenciação neuronal, em duas das três linhagens celulares testadas. A formação de neuroesferas também foi impedida com a exposição de uma linhagem crescida em meio de cultura apropriado para células-tronco e NaB. NaB se mostrou capaz de potencializar os efeitos do quimioterápico etoposídeo e do fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) na inibição da viabilidade celular de meduloblastoma. Além disso, nós observamos que o tratamento com cisplatina aumenta a proporção de células-tronco tumorais (CTT), identificadas por ALDH+CD44+, em células de carcinoma de cabeça e pescoço, quando tratadas também com interleucina 6 (IL-6), uma citocina liberada pelo nicho perivascular. O mesmo tratamento promoveu a proliferação, sobrevivência e auto-renovação de CTTs in vitro ao aumentar o número de esferas em placas de baixa aderência e a expressão de Bmi-1 em western blots. A fosforilação do transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3), um indicativo de propriedades de CTTs, induzida por IL-6 não foi afetada pelo tratamento com cisplatina em células de HNSCC, enquanto que a indução de fosforilação de quinases reguladas por sinais extracelulares (ERK), indicativo de processo de diferenciação, por IL-6 foi parcialmente inibido por cisplatina. Células resistentes a baixas doses de cisplatina também expressaram mais Bmi-1 do que células nunca expostas ao quimioterápico. Experimentos in vivo corroboram os achados in vitro, uma vez que tumores humanos induzidos em camundongos imunocomprometidos apresentaram aumentada proporção de células ALDH+CD44+ após tratamento dos animais com cisplatina. O anticorpo contra o receptor de IL-6 foi capaz de reverter a indução de expressão de Bmi-1 por cisplatina e IL-6. Em conjunto, esses resultados sugerem que a modulação de mecanismos epigenéticos das células tumorais e de sinais provenientes do nicho tumoral são novos alvos promissores para o desenvolvimento de terapias adjuvantes contra o câncer.