Contribuição glial, genética e vascular para fisiopatologia da Doença de Alzheimer no cérebro humano

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: Souza, João Pedro Ferrari
Orientador(a): Zimmer, Eduardo Rigon
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Doença de Alzheimer
Biomarcadores
Peptídeos beta-amilóides
Proteínas tau
Palavras-chave em Inglês:
β-amyloid
APOEε4
Astrocyte
Biomarker
Alzheimer’s disease
Vascular risk factors
Glia
Microglia
Tau
Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/302057
Resumo: A demência representa um dos maiores desafios de saúde pública do século XXI, acometendo 57 milhões de pessoas mundialmente. Dentre suas causas, a doença de Alzheimer é a mais prevalente – uma condição neurodegenerativa progressiva responsável por 60-70% dos casos. Embora a deposição cerebral de β-amiloide (Aβ) e tau sejam elementos centrais na definição biológica da doença de Alzheimer, evidências crescentes indicam que outros processos patológicos também têm um papel fundamental na sua fisiopatologia. Avanços recentes no desenvolvimento de biomarcadores possibilitaram a detecção in vivo de diversas alterações patológicas associadas à doença, viabilizando a translação de achados previamente restritos a modelos animais e análises postmortem para o cérebro humano vivo. Nesta tese, investigamos a natureza multifatorial da doença de Alzheimer por meio do uso biomarcadores de fluido e neuroimagem em indivíduos ao longo do envelhecimento e do espectro clínico da doença. Observamos que os astrócitos reativos exercem um papel central na fisiopatologia da doença de Alzheimer, apresentando assinaturas moleculares distintas em resposta às deposições de Aβ e tau. Além disso, demonstramos que a ativação microglial modula a reatividade astrocitária dependente de Aβ, fenômeno que está relacionado ao comprometimento cognitivo por meio da patologia tau. Em relação à predisposição genética, caracterizamos vias tanto dependentes quanto independentes da deposição de Aβ pelas quais o alelo apolipoproteína E ε4 (APOEε4) contribui para a patogênese da doença de Alzheimer. Por fim, mostramos que a carga de risco vascular interage sinergicamente com a patologia da doença de Alzheimer para acelerar a neurodegeneração e o declínio cognitivo. Tomados em conjunto, nossos achados avançam o entendimento dos mecanismos subjacentes à doença de Alzheimer no cérebro humano, oferecendo informações importantes para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
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Nesta tese, investigamos a natureza multifatorial da doença de Alzheimer por meio do uso biomarcadores de fluido e neuroimagem em indivíduos ao longo do envelhecimento e do espectro clínico da doença. Observamos que os astrócitos reativos exercem um papel central na fisiopatologia da doença de Alzheimer, apresentando assinaturas moleculares distintas em resposta às deposições de Aβ e tau. Além disso, demonstramos que a ativação microglial modula a reatividade astrocitária dependente de Aβ, fenômeno que está relacionado ao comprometimento cognitivo por meio da patologia tau. Em relação à predisposição genética, caracterizamos vias tanto dependentes quanto independentes da deposição de Aβ pelas quais o alelo apolipoproteína E ε4 (APOEε4) contribui para a patogênese da doença de Alzheimer. Por fim, mostramos que a carga de risco vascular interage sinergicamente com a patologia da doença de Alzheimer para acelerar a neurodegeneração e o declínio cognitivo. Tomados em conjunto, nossos achados avançam o entendimento dos mecanismos subjacentes à doença de Alzheimer no cérebro humano, oferecendo informações importantes para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.Dementia represents one of the greatest public health challenges of the 21st century, affecting 57 million individuals worldwide. Among its causes, Alzheimer’s disease is the most prevalent – a progressive neurodegenerative disorder that accounts for 60-70% of cases. Although the cerebral accumulation of amyloid-β (Aβ) and tau proteins are central to the biological definition of Alzheimer’s disease, a growing body of evidence indicates that other pathological events also have a major role in its pathophysiology. Recent advances in biomarker development have enabled the in vivo detection of multiple pathological processes associated with the disease, facilitating the translation of findings that were previously restricted to animal models and postmortem analyses to the living human brain. In this thesis, we investigated the multifactorial nature of Alzheimer’s disease using fluid and neuroimaging biomarkers in individuals across the aging and disease spectrum. We observed that reactive astrocytes play a central role in Alzheimer’s disease pathophysiology, exhibiting distinct molecular signatures in response to Aβ and tau deposition. In addition, we demonstrate that microglial activation modulates Aβ- dependent astrocyte reactivity, which relates to cognitive impairment thought tau pathology. Concerning genetic susceptibility, we characterized both Aβ-dependent and Aβ-independent pathways through which the apolipoprotein E ε4 (APOEε4) allele contributes to Alzheimer’s disease pathogenesis. Lastly, we provide evidence that vascular risk burden interacts synergistically with Alzheimer’s disease pathology to accelerate neurodegeneration and cognitive decline. Taken together, our findings advance the understanding of the mechanisms underlying Alzheimer’s disease in the living human brain, providing valuable insights for the development of novel therapeutic strategies.application/pdfporDoença de AlzheimerBiomarcadoresPeptídeos beta-amilóidesProteínas tauβ-amyloidAPOEε4AstrocyteBiomarkerAlzheimer’s diseaseVascular risk factorsGliaMicrogliaTauContribuição glial, genética e vascular para fisiopatologia da Doença de Alzheimer no cérebro humanoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisUniversidade Federal do Rio Grande do SulInstituto de Ciências Básicas da SaúdePrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: BioquímicaPorto Alegre, BR-RS2025doutoradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFRGSinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)instacron:UFRGSTEXT001301412.pdf.txt001301412.pdf.txtExtracted Texttext/plain438023http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/302057/2/001301412.pdf.txt1498146922182265996446c6f35ff3a5MD52ORIGINAL001301412.pdfTexto parcialapplication/pdf37328559http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/10183/302057/1/001301412.pdff765623071948d1fc1f18ee6730e1b67MD5110183/3020572026-03-08 08:00:42.256676oai:www.lume.ufrgs.br:10183/302057Repositório InstitucionalPUBhttps://lume.ufrgs.br/oai/requestlume@ufrgs.bropendoar:2026-03-08T11:00:42Repositório Institucional da UFRGS - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)false
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