Produtos naturais e híbridos semissintéticos com potenciais citotóxico e antibiofilme

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Couto, Nádia Miléo Garcês de
• Orientador(a): Gnoatto, Simone Cristina Baggio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmácia; Antineoplásicos; Resistência a medicamentos antineoplásicos; Biofilmes
• Palavras-chave em Inglês: Flavans; Synthetic chalcones; Betulinic acid; Hibridization; Anticancer activity; Antibiofilm activity
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/235953

O câncer é uma doença que provoca em torno de 8,2 milhões de mortes por ano em todo o mundo. O câncer de mama e o câncer cervical são o primeiro e o quarto tipo mais frequentes em mulheres, e ambos apresentam alta taxa de mortalidade. Outro tipo de câncer menos frequente, mas igualmente preocupante é a leucemia mielóide crônica, pois 20-30% dos casos têm apresentado resistência ao tratamento medicamentoso mais recente (inibidores de tirosina-quinase), tido como revolucionário na terapêutica dessa doença. Contudo, episódios de resistência também ocorrem em outras enfermidades, tais como infecções bacterianas que apresentam formação de biofilmes, as quais podem tornar-se de 10 a 100 vezes mais resistentes aos antimicrobianos. Diversos fármacos antitumorais e antimicrobianos foram inspirados em produtos naturais em função da grande diversidade estrutural e a potencialidade desses compostos. Várias estratégias de modificação estrutural são utilizadas para melhorar a bioatividade dessas moléculas. Uma delas é a hibridação, que visa a produção de compostos multialvo, mais potentes e eficazes que seus precursores. Nesse contexto, desenvolvemos o estudo da bioatividade de compostos naturais, sintéticos e híbridos baseados no esqueleto do ácido betulínico (1) – Capítulo (Cap. I) e da Brosimina B (2). Os produtos naturais foram isolados de cascas de duas espécies vegetais, Platanus acerifolia, da qual foi obtido 1 (Cap. I) e Brosimum acutifolium, fonte dos flavonoides 1 (Cap. II e III), 2 e 3 (Cap. III). Os flavonoides sintéticos 3 e 4 (ambos do Cap. II) foram sintetizados via condensação aldólica e os compostos híbridos 3-7 (Cap. I) inspirados na hibridização de 1(Cap. I) e 2. Alguns compostos foram selecionados para análise em diversas células cancerígenas ou em cepas de Staphylococcus aureus sensíveis e resistentes a meticilina. No Capítulo I, mostramos que os híbridos 3 e 6 foram os mais potentes na inibição de células MCF7 apresentando ação via apoptose. Além disso, outros híbridos também foram ativos em células de carninoma cervical (Me-180 e HeLa). No Capítulo II, dois flavonoides 2 e 4 foram ativos em células de K562 sensíveis e resistentes a Imatinib apresentando diferentes vias de ação, sendo que 2 induziu apoptose intrínseca através da ativação das caspases 3 e 9 e composto 4 teve ação antiproliferativa causando parada na fase G2/M do ciclo celular. Por fim, no Capítulo III, os flavonoides 1 e 2, a 50µM, foram capazes 10 de reduzir em cerca de 73% a viabilidade e 2 reduziu 48% da biomassa de biofilme da cepa S. aureus sensível. Em cepas resistentes a meticilina, 2 também foi bastante eficaz, reduzindo de 70-98% da viabilidade da cepa MRSA 126. Nenhum dos compostos ativos apresentou citotoxicidade in vitro em células sadias, e em modelo in vivo de Galleria mellonela. Diante desses resultados, os compostos naturais e sintéticos apresentados exibiram atividades distintas de acordo com o tipo de célula ou cepa avaliada, alguns deles mostrando-se versáteis, tanto como agentes antimicrobianos como anticâncer, e outros altamente potentes e seletivos em específicas linhagens cancerígenas que podem estar intimamente relacionadas com complexas ou mesmo simples alterações estruturais introduzidas nas moléculas precursoras.