Envolvimento da SUMOilação de proteínas na proteção renal após o choque hemorrágico em ratos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Oliveira, Filipe Rodolfo Moreira Borges de
Orientador(a): Sordi, Regina de
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/261214
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2023.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaOliveira, Filipe Rodolfo Moreira Borges deSordi, Regina deCimarosti, Helena Iturvides2024-11-28T18:25:45Z2024-11-28T18:25:45Z2023388973https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/261214Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2023.O choque hemorrágico (CH) é uma condição grave que leva à disfunção de múltiplos órgãos e pode resultar em morte. A lesão ocorre devido a um sangramento excessivo seguido por reperfusão, denominada lesão de isquemia-reperfusão. Sabe-se que o estresse celular pode levar ao aumento dos níveis das proteínas pequenas modificadoras semelhantes à ubiquitina (SUMO), que desempenham um papel na proteção dos órgãos. Neste estudo, investigamos a hipótese de que a SUMOilação aumenta após o CH com o objetivo de proteger os rins. Para isso, utilizamos ratos Wistar machos e induzimos o CH através da retirada controlada de sangue até que a pressão arterial média atingisse 40 ± 2 mmHg Após 60 ou 90 minutos, o sangue foi reinfundido nos animais. Coletamos amostras de sangue, rim e fígado em diferentes momentos após a reperfusão para avaliar o dano orgânico e o perfil de SUMO1/2/3. Utilizamos também células renais humanas (HK-2) para investigar o papel da SUMOilação em um modelo de lesão de hipóxia-reoxigenação por privação de oxigênio e glicose (OGD). Os resultados mostraram que os animais submetidos a 60 minutos de CH não apresentaram disfunção orgânica significativa. No entanto, aqueles que passaram por 90 minutos de CH apresentaram elevação progressiva de marcadores plasmáticos de danos gerais e hepáticos por até 24 horas. Por outro lado, os marcadores de função renal aumentaram após 2 horas do fim do CH e retornaram aos níveis basais dentro de 24 horas. Foi observado que os rins apresentaram um menor aumento no estresse oxidativo em comparação com o fígado, devido a mecanismos antioxidantes mais eficientes. Além disso, foi observado ativação de proteínas apoptóticas e dano histológico no fígado, enquanto nos rins não foram encontradas alterações significativas. Ao analisar a SUMOilação, foi observado principalmente um aumento pronunciado nos níveis totais de SUMO2/3-ilação nos rins, porém nenhuma alteração foi detectada no tecido hepático. Em experimentos com células renais HK-2, verificamos que a inibição da SUMOilação resultou em um aumento na morte celular, enquanto a superexpressão de SUMO1 ou SUMO2 proporcionou proteção celular. Em conclusão, foi possível estabelecer um modelo de falência de múltiplos órgãos induzida pelo CH, sendo necessário um tempo mínimo de 90 minutos para a ocorrência dessa disfunção. A falência orgânica induzida persistiu por pelo menos 24 horas. Observamos um dano renal reduzido em comparação com o fígado, o qual foi associado a um aumento na SUMOilação nesse órgão. A inibição da SUMOilação resultou em maior morte celular renal, enquanto a superexpressão de SUMO1 e SUMO2 proporcionou proteção celular, sugerindo que a resistência renal à isquemia está associada ao aumento da SUMOilação nesse tecido.Abstract: Hemorrhagic shock (HS) is a severe condition that leads to multiorgan dysfunction and can result in death. The injury occurs due to excessive bleeding followed by reperfusion, known as ischemia-reperfusion injury. It is known that cellular stress can lead to an increase in levels of small ubiquitin-like modifier (SUMO) proteins, which play a role in organ protection. In this study, we investigated the hypothesis that SUMOylation increases after HS to protect the kidneys. Male Wistar rats were subjected to HS by controlled blood withdrawal until the mean arterial pressure reached 40 ± 2 mmHg. After 60 or 90 minutes, the withdrawn blood was reinfused into the animals. Blood, kidney, and liver samples were collected at different time points after reperfusion to assess organ damage and the SUMO1/2/3 profile. Additionally, human renal cells (HK-2) were used to study the role of SUMOylation in a model of hypoxia-reoxygenation injury induced by oxygen and glucose deprivation (OGD). The results showed that animals subjected to 60 minutes of HS did not exhibit significant organ dysfunction. However, those subjected to 90 minutes of HS showed progressive elevation of general and hepatic damage markers for up to 24 hours. Conversely, renal function markers increased after 2 hours of HS and returned to baseline levels within 24 hours. The kidneys exhibited a smaller increase in oxidative stress compared to the liver, due to more efficient antioxidant mechanisms. Activation of apoptotic proteins and histological damage were observed in the liver, while no significant changes were found in the kidneys. Analysis of SUMOylation showed a pronounced increase in total SUMO2/3ylation levels in the kidneys, while no changes were detected in the hepatic tissue. In experiments with HK-2 renal cells, inhibition of SUMOylation resulted in increased cell death, whereas overexpression of SUMO1 or SUMO2 provided cellular protection. In conclusion, we established a model of HS-induced multiorgan failure, with a minimum time requirement of 90 minutes for the occurrence of this dysfunction. Organ failure persisted for at least 24 hours. We observed reduced renal damage compared to the liver, which was associated with increased SUMOylation in the kidneys. Inhibition of SUMOylation increased renal cell death, while overexpression of SUMO1 and SUMO2 provided cellular protection, suggesting that renal resistance to ischemia is associated with increased SUMOylation in this tissue.114 p.| il., gráfs.porFarmacologiaChoque hemorrágicoSumoilaçãoHemorragiaReperfusãoInsuficiência de múltiplos órgãosEnvolvimento da SUMOilação de proteínas na proteção renal após o choque hemorrágico em ratosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALPFMC0463-T.pdfPFMC0463-T.pdfapplication/pdf5294767https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/261214/-1/PFMC0463-T.pdf632c6d33e7fc77a690d1114b444f569dMD5-1123456789/2612142024-11-28 15:25:45.761oai:repositorio.ufsc.br:123456789/261214Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732024-11-28T18:25:45Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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