Efeitos do metilglioxal sobre o sistema nervoso: uma investigação neuroquímica e comportamental em camundongos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2020
Autor(a) principal: Szczepanik, Jozimar Carlos
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Neurociências
Aldeído pirúvico
Sistema nervoso central
Memória
Cognição
Dopamina
Link de acesso: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/216696
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2020.
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spelling Efeitos do metilglioxal sobre o sistema nervoso: uma investigação neuroquímica e comportamental em camundongosNeurociênciasAldeído pirúvicoSistema nervoso centralMemóriaCogniçãoMemóriaDopaminaTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2020.O metilglioxal (MGO) é uma molécula dicarbonila reativa que pode ser gerada endogenamente ou adquirida de forma exógena. Alterações nos níveis de MGO e seu metabolismo podem induzir dano oxidativo, apoptose e formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs). Estudos epidemiológicos têm associado o MGO a um maior risco de declínio cognitivo, demências, doença de Alzheimer e diabetes, sendo que esta última é fortemente ligada a comprometimentos cognitivos. Assim, no presente trabalho, foi hipotetizado que o MGO desencadeia comprometimento cognitivo e intervenções farmacológicas podem refletir na sua possível prevenção in vivo. Para avaliar os efeitos do MGO, camundongos fêmeas de 3 meses de idade da linhagem swiss foram tratados com administrações agudas (20, 50, 80 e 200 mg/kg) ou repetidas (10, 20, 25 e 50 mg/kg) e avaliadas ao longo do tratamento. Os animais foram tratados uma vez por dia durante até 11 dias, através de injeção intraperitoneal. Diferentes testes foram empregados para a avaliação das funções motoras, cognitivas, de emocionalidade e de sociabilidade nos camundongos. Os resultados revelaram que, em doses agudas mais altas (80 e 200 mg/kg), o MGO causou forte hipolocomoção, condizente com estimulação GABAérgica. O comportamento tipo-ansioso, atividade locomotora espontânea, agilidade vertical, força e coordenação motora não foram alterados pelo tratamento repetido com as diferentes doses. O MGO foi capaz de induzir comportamento tipo-depressivo e prejuízos na memória de reconhecimento, memória espacial, memória aversiva e memória de trabalho, em paradigmas de curto e longo prazo. Os níveis plasmáticos de MGO não diferiram do grupo controle 24 h após a última administração. O tratamento repetido com MGO diminuiu os níveis da enzima limitante da sua detoxificação ? glioxalase 1 ? no hipocampo e no córtex pré-frontal dos animais. Além disso, os animais tratados com MGO apresentaram níveis reduzidos de dopamina no córtex pré-frontal. Esse resultado pode estar associado com um desempenho diminuído da memória de trabalho. Em uma segunda abordagem, os prejuízos cognitivos causados pelo MGO foram investigados em cotratamento com as drogas: bupropiona, cetamina, muscimol, bicuculina e FPS-ZM1. Bupropiona, cetamina, muscimol e FPS-ZM1 foram capazes de prevenir parcialmente o déficit da memória de trabalho observada. O FPS-ZM1 ? antagonista do receptor para AGEs (RAGE) ? foi capaz de prevenir os déficits causados pelo MGO sobre a memória de trabalho e memória aversiva de curto prazo. Porém, o FPS-ZM1 não evitou o prejuízo sobre a memória espacial de longo prazo. Dessa forma, o presente trabalho apresenta evidências de efeitos deletérios consistentes, tanto fisiológicos quanto comportamentais, do MGO. O MGO causou déficits cognitivos na memória de curto e longo prazo nos camundongos. Os níveis de DA reduzidos no córtex pré-frontal dos animais tratados sugerem possíveis novos efeitos e mecanismos de ação do MGO no sistema nervoso central, afetando o sistema dopaminérgico e perturbando a memória de trabalho, bem como, processos cognitivos ligados à inteligência fluída em humanos. Os resultados também sugerem o bloqueio de RAGE, como um importante alvo terapêutico a ser usado visando a restauração de déficits cognitivos causados pelo estresse dicarbonílico.Abstract: Methylglyoxal (MGO) is a reactive dicarbonyl molecule that can be generated endogenously or obtained from exogenous sources. Changes in MGO levels and metabolism can cause oxidative damage, apoptosis and the formation of advanced glycation end products (AGEs). Epidemiological studies have linked MGO to increased risk of cognitive decline, dementia, Alzheimer's disease and diabetes, the latter is strongly associated with cognitive impairment. Thus, in the present work, it was hypothesized that MGO triggers cognitive impairment and pharmacological interventions may reflect on its possible prevention in vivo. To assess the effects of MGO, 3-month-old swiss female mice were treated with MGO in acute administration (20, 50, 80 and 200 mg/kg) or repeated treatment (10, 20, 25 and 50 mg/kg) and investigated throughout treatment. Mice were treated once a day for up to 11 days, by intraperitoneal injection. Different tests were used to evaluate motor function, cognition, mood and sociability in mice. Results showed that at higher acute doses (80 and 200 mg/kg) MGO caused strong hypolocomotion, related to GABAergic stimulation. Anxiety-like behavior, spontaneous locomotor activity, vertical agility, strength and motor coordination were not altered by the repeated treatment and with different doses. MGO was capable to induce depressive-like behavior and impaired recognition memory, spatial memory, aversive memory and working memory, in short and long term paradigms. Plasma levels of MGO did not differ from the control group 24 h after the last administration. The repeated treatment with MGO decreased the levels of the rate-limiting enzyme of MGO detoxification ? glyoxalase 1 ? in the hippocampus and prefrontal cortex of mice. In addition, mice treated with MGO showed decreased levels of dopamine in the prefrontal cortex. This result could be associated with the decreased working memory performance. In a second approach, the cognitive impairment caused by MGO were investigated. Mice were co-treated with the drugs: bupropion, ketamine, muscimol, bicuculline and FPS-ZM1. Bupropion, ketamine, muscimol and FPS-ZM1 were able to partially prevent the observed working memory deficit. FPS-ZM1 ? receptor for AGEs (RAGE) antagonist ? was able to prevent the effects caused by MGO on working memory and short-term aversive memory. However, FPS-ZM1 did not prevent the damage to long-term spatial memory. Thus, the present work presents evidence of consistent deleterious effects, both physiological and behavioral, caused by MGO. MGO caused cognitive deficits in short and long term memory in mice. The decreased DA levels in the prefrontal cortex of mice suggested possible new effects and mechanisms of action of MGO in the brain, affecting the dopaminergic system and disturbing the working memory, as well as cognitive processes linked to fluid intelligence in humans. The results also suggested that the blockade of RAGE could be an important therapeutic target to be used in order to restore cognitive deficits caused by dicarbonyl stress.Dafre, Alcir LuizUniversidade Federal de Santa CatarinaSzczepanik, Jozimar Carlos2020-10-21T21:32:54Z2020-10-21T21:32:54Z2020info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis161 p.| il., gráfs.application/pdf370271https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/216696porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-10-21T21:32:54Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/216696Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732020-10-21T21:32:54Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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