Síntese, caracterização e estudo da relação estrutura-atividade (REA) de chalconas e de compostos heterocíclicos biologicamente ativos em doenças negligenciadas, hiperglicemia e leucemia
| Ano de defesa: | 2012 |
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| Link de acesso: | http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/94634 |
Resumo: | Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2010 |
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Universidade Federal de Santa CatarinaChiaradia, Louise DomeneghiniNunes, Ricardo JoseYunes, Rosendo Augusto2012-10-25T13:50:58Z2012-10-25T13:50:58Z2012-10-25T13:50:58Z281332http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/94634Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2010Buscando fundamentalmente moléculas com potencial biológico, o interesse deste estudo foi sintetizar derivados heterocíclicos de estilbenóides, especialmente ftalidas e derivados isoindólicos, e uma biblioteca de chalconas, para estabelecimento das relações estrutura-atividade (REA). Foram obtidas e caracterizadas 121 chalconas, sendo 56 novos compostos, incluindo derivados com os substituintes da Árvore de Decisão de Topliss para anel aromático mono- ou di-substituído, e também variações estruturais. Obtiveram-se também novos derivados heterocíclicos de estilbenóides: 12 ftalidas (3 são novos compostos), 4 imidazo-isoindóis, 3 isoindolo-benzimidazóis e 4 benzilideno-isoindolinonas. As chalconas sintetizadas tiveram suas propriedades biológicas avaliadas em três doenças negligenciadas (tuberculose, doença de Chagas e leishmaniose), hiperglicemia e leucemia. Frente às células leucêmicas L1210, a chalcona R7 conferiu a melhor atividade citotóxica (IC50 = 13,3 M), provocando morte celular por apoptose. Sugere-se que, dentre os compostos que tem como anel A o grupo 2-naftil, a ação antileucêmica e apoptótica segue uma das linhas centrais da Árvore de Decisão de Topliss, a qual tem em sua extremidade o grupo 3-NO2. Nos modelos hiperglicêmicos in vivo, as nitrochalconas P4, P11, L6, C29, C30 e R7 apresentaram as melhores atividades hipoglicemiantes, com efeito rápido e prolongado. P4 e L6 estimularam a secreção de insulina em aproximadamente três vezes, sendo mais potentes que o fármaco glipizida. Seis chalconas (C37, R6, C33, C12, P11 e C31) foram identificadas como inibidores competitivos e seletivos da PtpA de Mycobacterium tuberculosis, e três (R32, C25 e P4) como inibidores competitivos da PtpB de M. tuberculosis, sendo R32 seletivo para PtpB. C37 e C31 reduziram a desfosforilação do alvo natural da PtpA, VPS33B, e diminuíram a carga bacteriana intracelular em macrófagos. Por sua pronunciada atividade inibitória enzimática, C37 (IC50 = 8,4 M para PtpA) e R32 (IC50 = 11,9 M para PtpB) aparecem como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos anti-tuberculose. A chalcona P4 apresentou importante atividade inibitória frente à enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi (IC50 = 6,3 M), sendo considerada uma candidata a líder para a obtenção de fármacos anti-chagásicos. L3 e R32 mostraram excelente atividade anti-promastigota para Leishmania amazonensis (IC50 = 16,73 M e 13,31 M, respectivamente) e L. chagasi (IC50 = 13,57 M e 0,68 M, respectivamente), aparecendo como protótipos de novos fármacos para esta doença negligenciada. Alguns derivados heterocíclicos de estilbenóides sintetizados (I-300, I-310, I-340, I-380, I-0101, I-0102, I-0121 e I-0104) foram testados frente a uma cepa de Plasmodium falciparum sensível à cloroquina, porém, nenhum dos compostos melhorou a potência dos anteriormente ensaiados I-100 e I-120 (0,064 M).155 p.| il., grafs., tabs.porQuimicaQuimica organicaQuimica farmaceuticaChalconasSinteseCompostos heterociclicosSinteseRelação estrutura-atividade (Bioquímica)Síntese, caracterização e estudo da relação estrutura-atividade (REA) de chalconas e de compostos heterocíclicos biologicamente ativos em doenças negligenciadas, hiperglicemia e leucemiainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL281332.pdfapplication/pdf24121634https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/94634/1/281332.pdff53c5103f812e6225e52eec332393f80MD51TEXT281332.pdf.txt281332.pdf.txtExtracted Texttext/plain690214https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/94634/2/281332.pdf.txtaeac5a66776a290d724b0dd97f6d9d6dMD52THUMBNAIL281332.pdf.jpg281332.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg766https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/94634/3/281332.pdf.jpga12b9aa60a8908beb7bef757c8b853dbMD53123456789/946342013-05-05 01:06:59.437oai:repositorio.ufsc.br:123456789/94634Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732013-05-05T04:06:59Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false |
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