Avaliação da toxicidade e da atividade antitumoral de derivados n-alquil ésteres do ácido gálico, livres ou encapsulados em nanopartículas lipídicas sólidas, para o estudo do melanoma in vitro e in vivo

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2011
Autor(a) principal: Cordova, Clarissa Amorim Silva de
Orientador(a): Pasa, Tania Beatriz Creczynski
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Florianópolis, SC
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/95614
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2011
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Este trabalho descreve a análise dos galatos de octila (G8) e de dodecila (G12) como agentes antitumorais para o tratamento do melanoma, com ênfase na elucidação do mecanismo de ação e na investigação da toxicidade in vitro e in vivo, assim como da atividade antimelanoma in vivo, utilizando a encapsulação dos galatos em nanopartículas lipídicas sólidas como estratégia para melhorar o potencial destes compostos como novos agentes antitumorais. A primeira parte deste estudo foi a investigação do mecanismo de citotoxicidade do G8 e do G12 sobre células de linhagem de melanoma murino B16F10 e de linhagens não tumorais renais. Para isso, vários métodos de avaliação da viabilidade celular foram usados visando determinar o alvo celular para a ação citotóxica dos mesmos. Os mecanismos relacionados à apoptose foram examinados por meio da avaliação da atividade da caspase-3, do estresse oxidativo, do potencial mitocondrial e da expressão de proteínas anti ou pró-apoptóticas. Ao comparar os diferentes métodos de avaliação da viabilidade celular, os galatos apresentaram uma maior citotoxicidade no ensaio indicativo da atividade lisossômica e da integridade da membrana plasmática em comparação com os relacionados às atividades mitocondrial e ribossômica. Promoveram, ainda, estresse oxidativo, despolarização da membrana mitocondrial, aumento na atividade de caspase-3 e aumento da expressão de proteínas pró-apoptóticas (Bax) e diminuição das anti-apoptóticas (Bcl-2). Entre as linhagens tumoral e não tumorais foi evidenciada maior citotoxicidade dos galatos para a primeira. A segunda parte do estudo foi a avaliação da toxicidade e atividade antimelanoma do G8 na forma livre ou encasulado em nanopartículas lipídicas sólidas, usando modelos in vivo do melanoma murino. As nanopartículas brancas (sem G8) ou contendo o G8 encapsulado foram produzidas e caracterizadas quanto às características físico-químicas. Nos modelos estudados, a encapsulação do G8 na nanopartícula lipídica não aumentou a sua atividade antimelanoma, entretanto, os efeitos colaterais foram amenizados. A encapsulação do G8 na nanopartícula resultou em uma diminuição da toxicidade geral, hepática e renal induzida pelo G8 na forma livre, porém, preservando sua eficácia em inibir o desenvolvimento de metástases pulmonares. Os estudos sobre o mecanismo de ação antimelanoma do G8 in vivo mostraram a indução de estresse oxidativo e a ativação de caspase-3 nos pulmões. Em adição, o composto diminuiu o conteúdo de melanina e aumentou a lipoperoxidação no tumor subcutâneo. Assim, os resultados in vitro indicam que a morte celular por apoptose induzida pelo G8 e G12 em células B16F10 apresenta maior seletividade para as células tumorais e envolve danos à membrana lipídica, além de disfunção mitocondrial e lisossomal, que foram acompanhadas por alterações na expressão e atividade de proteínas apoptóticas e parece ser desencadeada por estresse oxidativo celular. Os resultados in vivo revelam que a encapsulação na nanopartícula lipídica reduziu a toxicidade do G8, sem resultar, ao menos no modelo de metástase, em alteração na ação antitumoral do mesmo, a qual parece estar relacionada à indução de estresse oxidativo, ativação de caspase-3 pulmonar e inibição da concentração de melanina no tumor subcutâneo.187 p.| il., grafs., tabs.porFlorianópolis, SCFarmáciaMelanomaÁcido gálicoAntioxidantesApoptoseEstresse OxidativoAvaliação da toxicidade e da atividade antitumoral de derivados n-alquil ésteres do ácido gálico, livres ou encapsulados em nanopartículas lipídicas sólidas, para o estudo do melanoma in vitro e in vivoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL298139.pdfapplication/pdf2310074https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/95614/1/298139.pdf6da2debdc48462608178c1de958dfa81MD51TEXT298139.pdf.txt298139.pdf.txtExtracted Texttext/plain282458https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/95614/2/298139.pdf.txte2ce546006f5ad55bb1a3d423ebd79e7MD52THUMBNAIL298139.pdf.jpg298139.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg707https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/95614/3/298139.pdf.jpg673eb773a1c9a281ec2c260b6a341261MD53123456789/956142013-05-02 10:17:18.834oai:repositorio.ufsc.br:123456789/95614Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732013-05-02T13:17:18Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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