Estudos sobre a patogênese e tratamento da doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Lima, Thiago Zaqueu de [UNIFESP]
• Orientador(a): Mello, Luiz Eugenio Araujo de Moraes [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002sb7c
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Doença de Alzheimer/etiologia; Doença de Alzheimer/terapia
• Link de acesso: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/9603

Capítulo 1: A influência da degeneração colinérgica sobre a progressão de um modelo da doença de Alzheimer e os efeitos do tratamento com lítio sobre a lesão colinergica A denervação colinérgica do hipocampo e córtex cerebral é universalmente aceita como um dos principais fenômenos da doença de Alzheimer (DA), entretanto não é um fenômeno constante na DA e sua contribuição para a progressão da doença ainda não foi completamente esclarecida. Deste modo, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da degeneração colinérgica sobre o comprometimento cognitivo, o metabolismo de peptídeo b-amiloide (Ab) e como o tratamento com lítio poderia alterar os sintomas gerados pela lesão colinérgica. Para tanto, ratos foram submetidos à cirurgia neonatal para injeção intracerebroventricular de IgG-192 saporina (IgGsap). Depois de três meses, os animais foram avaliados em labirinto aquático de Morris (LAM) e, em seguida, iniciaram o terapia com LiCl por três meses. Ao término do tratamento, os ratos foram novamente avaliados em LAM, depois seus encéfalos foram destinados a histologia e quantificação de Ab por ELISA. Os testes mnemônicos mostraram que os déficits relacionados à memória operacional surgem antes e são mais severos, do que a deficiência relacionada à memória de referência. Observou-se que a degeneração colinérgica causada pela injeção neonatal de IgGsap não alterou os níveis nem a solubilidade dos peptídeos Ab. Assim, espera-se que a degeneração colinérgica seja mais importante em produzir os sintomas da DA, do que em alterar a progressão da doença. Além disso, observou-se que o consumo de lítio promoveu a redução dos níveis de Ab40, mas surpreendentemente, favoreceu o aumento de peptídeo Ab42 insoluvel, efeito este dependente da preservação do sistema colinérgico. Desta forma, consumo de lítio pode representar um fator de rísco por promover a amiloidose em casos de ausência de degeneração colinérgica. Capítulo 2: Modulação da inflamação induzida por Beta-Amiloide por receptores IREM1 A DA é a causa mais freqüente de demência entre os idosos. A enfermidade é caracterizada pelo declínio cognitivo, degeneração neuronal e a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis, as quais são compostas sobretudo pelo acúmulo de peptídeo Ab. Além do efeito tóxico direto, o Ab induz toxicidade indireta por ativar uma resposta inflamatória. No cérebro de pacientes afetados pela doença de Alzheimer, o peptídeo Ab desenvolve uma conformação anormal, que favorece sua agregação em aglomerados aberrantes, os quais não são mais reconhecidos por células da glia como peptídeos endógenos. Por sua vez, as células gliais recrutam outras células, por meio da sinalização inflamatória, para promover a eliminação dos peptídeos aberrantes. No entanto, a inflamação resulta na produção de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres que acabam contribuindo para a toxicidade da doença e agravando a neurogeneração. No presente trabalho, almejamos avaliar o potencial de um novo receptor imunológico inibitório de membrana (IREM1) em modular a inflamação e atenuar a toxicidade exercida pelo peptídeo Ab. O presente trabalho constatou o efeito neuroprotetor dos receptores IREM1 sobre a toxicidade induzida pelo peptídeo Ab42 oligomérico. Esta propriedade protetora se deve à interação célula-célula e requer, ao menos, a presença de astrócitos, ou oligodendrécitos, como fornecedores dos ligantes de IREM1. A super-expressão de IREM1 não comprometeu a internalização de Ab pelos astrócitos, sugerindo que o clearence o peptídeo dependente da endocitose por esta população celular não é afetado pela a ativação do receptor IREM1. Por fim, observou-se, que a expressão de RNAm de IREM1 não foi abalada pela DA, de modo que os receptores, provavelmente, estejam presentes no tecido nervoso acometido pela doença. Desta forma, observa-se um potecial terapêutico dos receptores IREM1, que poderia ser ativado farmacologicamente.