Distribuição da frequência de cepas de Mycobacterium tuberculosis multidroga resistentes (MDR) e extensivamente resistentes (XDR) do estado de São Paulo

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Matsui, Tania [UNIFESP]
• Orientador(a): Niero, Cristina Viana [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001x548
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: MDR-TB; pré-XDR TB; XDR-TB; gyrA; gyrB
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=9169522; https://hdl.handle.net/11600/64747

A tuberculose é uma doença susceptível ao tratamento medicamentoso, mas o uso incorreto e irregular dos fármacos anti-tuberculose e regimes prolongados de tratamento criaram condições seletivas que promovem o surgimento da resistência ou da multirresistência em isolados de Mycobacterium tuberculosis var. tuberculosis. Isolados multidroga resistentes (resistentes aos fármacos de 1a linha, isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol) são considerados uma ameaça mundial. A resistência aos fármacos em M. tuberculosis var. tuberculosis geralmente ocorre por mutações espontâneas em genes codificadores das proteínas-alvo ou de enzimas que os ativam. Desta forma, existe um interesse nos métodos genotípicos para a detecção destas mutações e que forneçam resultados rápidos em relação aos métodos fenotípicos tradicionais. Este estudo analisou as mutações associadas às resistências aos fármacos de 1ª e/ou 2ª linha após sequenciamento gênico de 156 isolados de M. tuberculosis var. tuberculosis previamente caracterizados fenotipicamente pelo sistema automatizado BACTEC MGIT 960 como monoresistente à isoniazida, MDR, pré-XDR e XDR no período de 2012 a 2017 no Instituo Adolfo Lutz de São Paulo. Constatamos que a Região determinante de resistência à rifampicina (RRDR) do gene rpoB; o códon 315 do gene katG e a região -15 da região promotora fabG-inhA; e Região determinante de resistência à quinolona (QRDR) do gene gyrA são marcadores para resistência à rifampicina; isoniazida; e fluoroquinolonas, respectivamente e as mutações mais frequentes associadas às resistências a estes fármacos identificadas no nosso estudo foram Ser531Leu no gene rpoB (97,3%;109/112), Ser315Thr no gene katG (93,9%; 108/115), Asp94Gly no gene gyrA (44%; 18/41). Uma nova mutação, Asp449Val, foi identificada no gene gyrB e pode estar associada à resistência a fluoroquinolona. Em relação às resistências aos aminoglicosídeos, outros alvos gênicos devem ser pesquisados, pois as análises do alvo gênico rrs não foram suficientes para a associá-lo com as resistências a estes fármacos em alguns isolados do nosso trabalho. Isolados com resultados discordantes entre os testes fenotípico e genotípico de resistência aos fármacos de 1ª e 2ª linha foram identificados, e em dois isolados foram observados a presença de heteroresistência na região promotora fabG-inhA e em gyrA. A discordância nos outros isolados pode ser explicada pelo fato da resistência ao fármaco ser causada por mutações em outros genes que não foram investigados neste estudo ou por expressão de bombas de efluxo. A evolução da resistência de MDR para pré-XDR e/ou XDR foi verificada nos pacientes que apresentaram no seu histórico de tratamento vários reingressos após abandono e/ou retratamento após falência e este desfecho pode promover a seleção de subpopulações de micobactérias durante a terapia, prejudicando o sucesso do tratamento.