Papel da autofagia mediada por chaperona na resposta de células de mama humanas à lesões no DNA

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Ramalho, Maria Carolina Clares [UNIFESP]
• Orientador(a): Gomes, Luciana Rodrigues
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000027fpc
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Autofagia mediada por chaperona; Câncer de mama; Dano no DNA; Reparo de DNA
• Palavras-chave em Inglês: Lamp-2A
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/68597

A autofagia e o reparo do DNA são processos essenciais para manter a homeostase celular, visto que, quando disfuncionais, podem gerar diferentes doenças, dentre elas, o câncer. O câncer é uma das patologias mais incidentes no mundo, e o câncer de mama, por sua vez, é o mais incidente entre mulheres. Nesse contexto, um bom número de evidências científicas destaca a contribuição da Autofagia Mediada por Chaperona (CMA) no câncer de mama. Conjuntamente, estudos indicam uma correlação entre o câncer de mama esporádico e o Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER), via resposável por reparar lesões que distorcem a fita de DNA. Dado que o comprometimento de CMA implica no reparo celular do tipo dupla quebra, a relação entre CMA e NER não seria tão distante. Nesse sentido, durante o desenvolvimento deste trabalho, utilizamos células de mama não tumorigênicas (MCF12-A e MCF-10A) e tumorigênicas (MCF-7), nocauteadas para LAMP-2A (proteína chave de CMA), objetivando entender o papel fisiológico de CMA em processos celulares de resposta ao dano de DNA. Nossos resultados demonstram que células não tumorigênicas deficientes de CMA apresentam maior sensibilidade a lesões no DNA devido à menor capacidade de reparo. Em contraste, células tumorigênicas nas mesmas condições (ou seja, nocauteadas para LAMP-2A) apresentam um fenótipo de maior resistência ao tratamento quando comparadas às selvagens. Isto podeia ser explicado devido ao papel controverso de CMA, dado que em células normais, esta desempenha um papel antitumoral, enquanto em células tumorigênicas, exerce funções pró-tumorais. Assim, estes achados evidenciam que a falta de CMA confere ainda mais resistência do que sua proficiência em células de câncer de mama ER-positivo. Além disso nossos resultados provenientes do tratamento com UV-C e Cisplatina, ambos capazes de distorcer a fita de DNA, corroboram fortemente a evidência de uma correlação entre CMA e a via de reparo NER. Finalmente, acreditamos que as evidências científicas geradas neste trabalho podem contribuir com o melhor entendimento da CMA no câncer de mama, gerando novas perspectivas para estratégias terapêuticas no tratamento ou prevenção desta patologia.