Desvendando os efeitos não autônomos de Dicer no controle da proteostase celular em caenorhabditis elegans e camundongos

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Pinca, Ana Paula Forti [UNIFESP]
• Orientador(a): Mori, Marcelo Alves da Silva [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002fdgc
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Proteostase; Dicer; Caenorhabditis elegans; Neurodegeneração; Controle não autônomo
• Palavras-chave em Inglês: Proteostasis; Dicer; Caenorhabditis elegans; Neurodegeneration; Non-autonomous control
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4921289; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50546

A proteotoxicidade associada ao envelhecimento é o principal fator que contribui para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas como as doenças de Alzheimer e de Huntington. microRNAs (miRNAs) figuram como excelentes candidatos para controlar a proteostase celular, visto que eles são capazes de inibir a síntese proteica de maneira seletiva, são expressos de maneira temporal e tecidoespecífica, são regulados por intervenções que afetam o tempo de vida e agem de forma autônoma e não autônoma em organismos multicelulares. Nosso objetivo nesse estudo foi testar se Dicer, uma ribonuclease do tipo III que se torna um limitante na via de biogênese dos miRNA com o envelhecimento, é capaz de controlar a susceptibilidade ao estresse proteotóxico associado ao envelhecimento. Nós analisamos esses fenômenos por meio dos parâmetros de paralisia e tempo de vida em nematoides C. elegans e experimentos comportamentais e bioquímicos em camundondos modelo de doença de Alzheimer (transgênicos que expressam APPswe e PSEN1dE9). Primeiramente, nós silenciamos Dicer em todo o corpo exceto nos neurônios de vermes selvagens N2. Surpreendentemente, o RNAi para Dicer retardou a paralisia e aumentou o tempo de vida dos animais N2 adultos; e esse fenótipo foi revertido quando superexpressamos poliglutaminas (polyQ) no músculo desses vermes. Linhagens sensíveis a RNAi especificamente nos neurônios, intestino ou parede muscular, com ou sem polyQ, foram pouco ou não afetadas pelo RNAi contra Dicer. Nossos dados indicam um cenário que silenciar Dicer em todos os tecidos menos no tecido onde o estresse proteotóxico é mais relevante, confere efeitos benéficos aos animais polyQ. Consistentemente, alguns de nossos dados anteriores mostraram que a superexpressão de Dicer no intestino acelera a paralisia e diminui o tempo de vida dos vermes com polyQ no músculo. Portanto, nós sugerimos que o balanço dos níveis de Dicer entre os diferentes tecidos serve como uma sinalização para resolução do estresse proteotóxico; por exemplo, o aumento de expressão de Dicer em um tecido específico determina um desvio de recursos para esse determinado órgão. Contudo, os efeitos de Dicer parecem ser proteína específicos, visto que a mesma coisa não ocorreu nos vermes que agregam proteínas betaamilóides ao invés das poliglutaminas. VIII Além disso, nós vimos um pequeno efeito benéfico na memória espacial frente ao nocauteamento de Dicer no tecido adiposo de camundongos transgênicos modelo para doença de Alzheimer, sugerindo que possivelmente Dicer exerça algum efeito sobre a proteostase celular de forma não autônoma também em mamíferos.