Análise da correlação genótipo-fenótipo na homocistinúria

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Silva, Jose Araujo de Oliveira [UNIFESP]
• Orientador(a): Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000020ht5
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Erro inato do metabolismo; Homocistinúria; Genótipo; Fenótipo; Gene cbs; Cistationina; Sintase
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=3771527; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/46219

A homocistinúria clássica é um erro inato do metabolismo (EIM), de herança autossômica recessiva e causada pela deficiência da enzima cistationina ?-sintase (CBS), cuja função é converter o aminoácido metionina em cisteína. O gene que codifica a CBS está localizado no cromossomo 21q22.3, sendo que atualmente estão descritas mais de 180 mutações relacionadas à homocistinúria. A deficiência enzimática tem como consequência a elevação dos níveis plasmáticos da homocisteína e da metionina, diminuição dos níveis da cisteína, e as manifestações clínicas associadas mais frequentes são: alterações oculares, sendo a luxação do cristalino a mais frequente, retardo mental, alterações psiquiátricas, deformidades esqueléticas como escoliose e problemas vasculares, sendo esta a causa mais comum de morbidade e mortalidade em pacientes com homocistinúria. O objetivo deste projeto foi padronizar e realizar o diagnóstico molecular em pacientes com diagnóstico clínico de homocistinúria clássica e tentar estabelecer uma correlação entre o genótipo e o fenótipo nesses pacientes. Resultado: a análise molecular dos 20 pacientes (18 não correlacionados) resultou na determinação de nove mutações, dentre elas sete patogênicas e descritas como causadoras da homocistinúria clássica e duas não descritas (G351R e L364V). A mutação mais prevalente nesta amostra foi a G151R, encontrada em cinco pacientes (um deles em heterozigose composta com a L364V), seguida das mutações T191M, W323X e R379W, as quais foram encontradas cada uma em três pacientes. As mutações I278T e T353M apresentaram-se em dois pacientes cada uma e as mutações E302K, G351R e L364V foram observadas em apenas um paciente cada. A maioria das mutações foi encontrada em homozigose (80%). Os pacientes com as mutações G151R, T191M, I278T, W323X e E302K apresentaram as mesmas correlações genótipo e fenótipo observadas na literatura (leve e moderada). As mutações G351R e E302K conferiram um fenótipo de não responsividade à vitamina B6. Os pacientes com as mutações W379W e T353M apresentaram fenótipo moderado, o que diferiu dos dados da literatura. A nova mutação G351 foi classificada como grave e a L364V moderada. Conclusão: O nosso trabalho é o primeiro a relacionar o genótipo e fenótipo em pacientes com homocistinúria no Brasil. Entretanto, apesar de nosso pioneirismo, devemos ter cuidado com alguns aspectos particulares dessa amostra, tais como o pequeno número de pacientes analisados e altos índices de miscigenação da população brasileira. A correlação do genótipo e fenótipo é complexa e depende de inúmeros fatores tais como a criação de critérios para a classificação do fenótipo; a idade do diagnóstico; a adesão do paciente ao tratamento; mutações bem descritas e prevalentes em outros países com miscigenação. Portanto, há necessidade de mais estudos para que possamos correlacionar de forma mais fidedigna o genótipo ao fenótipo destes pacientes.