Aspectos clínico-moleculares e imunológicos da Nectina-4 e Trop2 no câncer de bexiga músculo-invasivo

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Wilson Junior, Jorge Luis [UNIFESP]
• Orientador(a): Azevedo, Hatylas Felype [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001v3px
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Neoplasias da Bexiga urinária; Genômica; Imunoconjugados; Bioinformática
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/72426

Introdução: Cerca de 30% dos carcinomas uroteliais de bexiga são músculoinvasivos em sua manifestação inicial. Para os casos metastáticos, a imunoterapia com anticorpos monoclonais tem emergido como nova opção de tratamento, e dentre eles os novos Conjugados AnticorpoDroga (ADCs). Dois marcadores tem se destacado como alvos de ADCs, Nectina4 e Trop2, sendo o Enfortumab Vedotin e o Sacituzumabe Govitecan os respectivos ADCs para esses alvos . Objetivo: Analisar a expressão de Nectina4 e Trop2 em pacientes com câncer de bexiga músculoinvasivo (MIBC), e sua relação com parâmetros clínicopatológicos, moleculares e imunológicos. Casuística e Método: Foi utilizado o banco de dados de tecidos tumorais de pacientes com MIBC do projeto TCGA; para comparação com tecidos normais, foram utilizados dados do projeto GTEx. A extração dos dados foi realizada em diferentes plataformas derivadas desses projetos: a avaliação de expressão de Nectina4 e Trop2 e sua correlação com desfechos oncológicos pela plataforma GEPIA2; análise de genes coexpressos, vias funcionais e ontologia pela plataforma ENRICHR; associação com características clínicopatológicas através da plataforma UALCAN; por fim, a correlação com a imunidade linfocitária peritumoral pela plataforma TISIDB. Resultados: A Nectina4 foi superexpressa nos tecidos tumorais, comparado ao tecido normal, enquanto para Trop2 a expressão no tecido tumoral e normal foi semelhante; não houve correlação entre os níveis de expressão alto ou baixo de ambos os genes com desfechos oncológicos. A análise funcional dos genes similares à Trop2 revelou vias funcionais relacionadas a mecanismos de junções e adesão celular; a mesma avaliação em Nectina4 não mostrou vias funcionais estatisticamente significativas. Quanto aos dados moleculares e clínicopatológicos relacionados à expressão de Trop2, o estágio tumoral mostrou maior expressão nos estágios mais avançados, e maior expressão na raça asiática. A análise dos subtipos moleculares mostrou baixa expressão no subtipo neuronal. Para Nectina4, destacase a maior expressão em homens comparado às mulheres, maior expressão nos subtipos moleculares dos grupos luminais, e expressão reduzida nos subtipos neuronal e basal. Em relação ao infiltrado linfocitário peritumoral, a expressão de Trop2 foi correlacionada a menores níveis de célula T “Natural killer”, célula T CD4 ativado, e célula T helper tipo 2, enquanto Nectina4 foi correlacionada a menores níveis de linfócitos T regulador, célula T “Natural killer” e o Linfócito T Gama Delta. Conclusão: A expressão gênica no carcinoma urotelial de bexiga músculoinvasivo mostrouse aumentada para Nectina4, porém não para Trop2. Não houve diferença dos desfechos oncológicos correlacionados aos níveis de expressão para ambos os genes. Em relação a Trop2, houve maior expressão em tumores mais avançados, na etnia asiática e nos tumores papilares, e menor expressão no subtipo molecular neuronal. Já para Nectina4, houve maior expressão em homens, nos tecidos tumorais de quaisquer perfis de tabagistas e nos subtipos luminais, com menor expressão nos subtipos neuronal e basal. A imunidade linfocitária peritumoral relacionada à expressão de Trop2 e Nectina4 revelou redução de subtipos de linfócitos implicados no mecanismo de imunidade celular e humoral contra células tumorais.