Associação de variantes do genoma mitocondrial à esclerose lateral amiotrófica e sua distribuição em haplogrupos

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Campos, João Henrique Coelho [UNIFESP]
• Orientador(a): Briones, Marcelo Ribeiro da Silva [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000027dx4
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Esclerose lateral amiotrófica; Haplogrupo; Disfunção mitocondrial
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/71565

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença progressiva, fatal, irreversível e incurável. É a terceira doença neurodegenerativa mais comum e a mais frequente entre as doenças dos neurônios motores que se iniciam na idade adulta. Embora existam formas familiares e esporádicas, estudos com gêmeos revelam que mesmo as formas esporádicas possuem um componente genético significativo. Até o momento, variantes em 37 genes nucleares foram associadas à ELA. Embora a disfunção mitocondrial tenha sido associada à doença, variantes nos genomas mitocondriais (mitogenomas) ainda não foram associadas à ELA. Neste estudo, realizamos uma análise de associação ampla do genoma (GWAS) em mitogenomas de 1.965 pacientes com ELA e 2.547 controles. Identificamos 51 variantes no mitogenoma com p-valor < 10-7, das quais 13 têm Odds Ratios (OR) >1 e 38 têm OR <1. A distribuição dessas variantes é consistentemente diferente nos haplogrupos mitocondriais. Os escores de risco poligênico (PRS) indicam que, devido a diferentes combinações de variantes com OR >1 e OR <1, cada haplogrupo pode ser considerado um fator de risco (por exemplo, haplogrupos K, M, V e parte do H) ou um fator de proteção (por exemplo, haplogrupos A, B, D e F). Além disso, o GWAS intra-haplogrupo revelou variantes únicas associadas à ELA nos haplogrupos L e U. Os escores de risco poligênico dos casos de início bulbar são mais altos em comparação com os de início apendicular, de membros e espinhal nos haplogrupos H e L. Este estudo sugere que as variantes no mitogenoma (SNVs) podem ser incluídas nos testes genéticos de rotina para ELA, e que a terapia de reposição mitocondrial possui uma base potencial para o tratamento da doença.