Instabilidade genômica resultante de alterações teloméricas e centroméricas define a evolução cariotípica do melanoma em um modelo murino

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2009
Autor(a) principal: Silva, Amanda Goncalves dos Santos [UNIFESP]
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
dARK ID: ark:/48912/001300002x83x
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Telômero
Centrômero
Instabilidade genômica
Melanoma
Link de acesso: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/24629
Resumo: Aneuploidia e instabilidade cromossômica são características da maioria dos tumores sólidos. Estas alterações podem resultar da segregação inapropriada dos cromossomos durante a divisões celulares, que pode ocorrer por diversos mecanismos incluindo defeitos teloméricos, amplificação centrossômica, centrômeros não funcionais e/ou defeitos no controle dos checkpoints do processo de divisão. Neste trabalho, foi utilizado um modelo in vitro de melanoma murino, cujo fator transformante foi o bloqueio de adesão celular ao substrato, para caracterizar alterações teloméricas e centroméricas que acompanham a transformação maligna dos melanócitos. Para estudar o tempo de ocorrência do encurtamento telomérico durante a transformação maligna, o perfil do comprimento telomérico foi analisado por Q-FISH e observamos que o tamanho dos telômeros diminui gradativamente ao longo da transformação maligna. Paralelamente, foi também encontrado um aumento no número de cromossomos sem telômeros e na complexidade do cariótipo, o que incluiu o aparecimento de fusões Robertsonianas em 100% das metáfases analisadas nas células metastáticas. Estes achados estão em concordância com estudos que mostram que anormalidades no comprimento dos telômeros parecem ser uma das alterações genéticas mais precocemente adquiridas no processo de transformação maligna e que anormalidades teloméricas resultam em agregação telomérica, ciclos de quebra, ponte e fusão e instabilidade cromossômica. Outra característica importante do modelo é a grande instabilidade centromérica manifestada pela presença abundante de fragmentos centroméricos e fusões de centrômeros. Juntos, estes resultados ilustram, para este modelo de melanoma, instabilidade cromossômica com uma assinatura estrutural de quebras centroméricas e perda telomérica.
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Para estudar o tempo de ocorrência do encurtamento telomérico durante a transformação maligna, o perfil do comprimento telomérico foi analisado por Q-FISH e observamos que o tamanho dos telômeros diminui gradativamente ao longo da transformação maligna. Paralelamente, foi também encontrado um aumento no número de cromossomos sem telômeros e na complexidade do cariótipo, o que incluiu o aparecimento de fusões Robertsonianas em 100% das metáfases analisadas nas células metastáticas. Estes achados estão em concordância com estudos que mostram que anormalidades no comprimento dos telômeros parecem ser uma das alterações genéticas mais precocemente adquiridas no processo de transformação maligna e que anormalidades teloméricas resultam em agregação telomérica, ciclos de quebra, ponte e fusão e instabilidade cromossômica. Outra característica importante do modelo é a grande instabilidade centromérica manifestada pela presença abundante de fragmentos centroméricos e fusões de centrômeros. Juntos, estes resultados ilustram, para este modelo de melanoma, instabilidade cromossômica com uma assinatura estrutural de quebras centroméricas e perda telomérica.Aneuploidy and chromosomal instability are hallmarks of most solid tumors. These alterations may result from inaccurate chromosomal segregation during mitosis, which can occur through several mechanisms including defective telomere metabolism, centrosome amplification, dysfunctional centromeres and/or defective spindle checkpoint control. In this work, we used an in vitro murine melanoma model that utilizes the cell adhesion blockade as a transforming factor to characterize telomeric and centromeric alterations that accompany melanocyte malignant transformation. To study the timing of the occurrence of telomere shortening during the transformation model, we analyzed the profile of telomere length by Q-FISH and found that telomere length significantly decreased as additional rounds of cell adhesion blockages were performed. Together with it, increase in telomere free ends and karyotype complexity were also found, which includes Robertsonian fusions in 100% of metaphases of the metastatic melanoma cells. These findings are in agreement with the idea that telomere length abnormalities appear to be one of the earliest genetic alterations acquired in the multistep process of malignant transformation and that telomere abnormalities result in telomere aggregation, breakagebridge-fusion cycles and chromosomal instability. Another remarkable feature of this model is the abundance of centromeric instability manifested as centromere fragments and centromeric fusions. Taken together, our results illustrate for this melanoma model chromosomal instability with a structural signature of centromere breakage and telomeric loss.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)BV UNIFESP: Teses e dissertaçõesUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Jasiulionis, Miriam Galvonas [UNIFESP]Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)Silva, Amanda Goncalves dos Santos [UNIFESP]2015-12-06T23:48:05Z2015-12-06T23:48:05Z2009info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion384 f.application/pdfSILVA, Amanda Goncalves dos Santos. Instabilidade genômica resultante de alterações teloméricas e centroméricas define a evolução cariotípica do melanoma em um modelo murino. 2009. 384 f. Tese (Doutorado em Microbiologia e Imunologia ) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.Publico-24629.pdfhttp://repositorio.unifesp.br/handle/11600/24629ark:/48912/001300002x83xporinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESP2024-07-30T13:05:31Zoai:repositorio.unifesp.br:11600/24629Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.unifesp.br/oai/requestbiblioteca.csp@unifesp.bropendoar:34652024-07-30T13:05:31Repositório Institucional da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)false
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