Estudo prospectivo de fase ½ para avaliação da maior dose tolerável, toxicidade, farmacocinética e eficácia do LDE-etoposide no condicionamento do transplante alogênico de células-tronco hematopoeticas de pacientes com leucemia mieloide aguda recaída / refratária.

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Rohr, Sandra Serson [UNIFESP]
• Orientador(a): Oliveira, Jose Salvador Rodrigues De [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Transplante de células tronco hematopoéticas; Nanopartículas; Leucemia mieloide aguda
• Palavras-chave em Inglês: Hematopoietic stem cell transplantation; Nanoparticles; Acute myeloid leukemia; Lde-etoposide
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6356685; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/53129

Introdução: leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença que requer tratamento intensivo. O transplante de células tronco hematopoeticas (TCTH) alogênico é curativo para muitos pacientes com LMA estando indicado na LMA recaída ou refratária (LMA R/R). Experiências pioneiras demonstraram que nanopartículas artificiais, não lipossomais, semelhantes ao LDL, aqui denominadas LDE, se concentram em blastos de pacientes com LMA. A associação do etoposide à LDE (LDE-etoposide) foi estudada visando melhorar a ação anti-neoplásica deste quimioterápico. Objetivos: testar doses escalonadas de LDE-etoposide no condicionamento do TCTH, aparentado ou não, de pacientes com LMA R/R; explorar o perfil de toxicidade do LDE-etoposide; estudar a farmacocinética do LDE-etoposide; avaliar a eficácia de LDE-etoposide no condicionamento do TCTH de pacientes com LMA R/R; avaliar a sobrevida global e sobrevida livre de eventos destes pacientes. Métodos: pacientes com diagnóstico de LMA R/R foram prospectivamente submetidos ao TCTH mieloablativo. D0 foi definido como o dia da infusão das células tronco hematopoeticas. O regime de condicionamento incluiu doses escalonadas de LDE-etoposide nos dias -7 e -6 e irradiação corporal total fracionada (1200cGy) nos dias -3, -2 e -1 do TCTH. Nos transplantes não aparentados, os pacientes também receberam timoglobulina. Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) incluiu metotrexate e ciclosporina. Resultados: quinze pacientes (8 do sexo masculino e 7 do sexo feminino; com idade mediana 47anos, variação 22 – 66) receberam TCTH em 2 centros com dose de LDE-etoposide escalonada de 20mg/kg a 60mg/kg. Durante a infusão da LDEetoposide não ocorreram episódios de hipotensão, anafilaxia, broncoespasmo ou outros efeitos adversos. Não ocorreu falha de enxertia. A mediana de dias para enxertia neutrofílica foi 20±4,9 dias e plaquetaria 16±3,6dias, concordante com dados da literatura. Foram registradas poucas ocorrências de toxicidade maior (graus 3 e 4) e não ocorreram eventos fatais atribuídos à toxicidade. Apenas um paciente apresentou mucosite grau 4 e 5 pacientes mucosite grau 3. Ressalta-se a ausência quase total de síndrome de obstrução sinusoidal (SOS). Não ocorreram casos de DECH aguda (DECHa) grave e apenas quatro pacientes apresentaram a forma moderada. A incidência de DECH crônica, 27% na forma grave e 27% na moderada, é semelhante à descrição da literatura. Entre os 15 pacientes tratados, cinco morreram, apenas um antes do D+100, após enxertia, por crise hipertensiva que levou a pneumotórax. Três pacientes faleceram por doença refratária e um por doença recaída. Três pacientes estão em tratamento de resgate por recaída de doença. Sete pacientes estão em remissão completa com quimerismo de 100%. A sobrevida global, estimada por Kaplan-Meier, foi 64% e a sobrevida livre de eventos (óbitos ou recaída) 42,7%, ambos em 2,3anos. O colesterol plasmático total aumentou 14% (p <0,05) na comparação entre antes e cem dias após o transplante, coincidindo com estudos anteriores que revelam aumento do colesterol total nos pacientes com LMA em remissão hematológica. O período médio de seguimento foi 18meses (variação 4 – 28). Conclusão: este estudo mostra os benefícios para pacientes com LMA R/R desta nova estratégia em que um sistema de transporte de drogas (LDE) foi utilizado pela primeira vez no TCTH. A toxicidade extremamente baixa, ausência de SOS, ocorrência muito baixa de DECH aguda, inexistência de óbitos relacionados ao tratamento e sobrevida global de 64% em dois anos são características marcantes desta abordagem inovadora que tem claro potencial para ser vantajosamente introduzida na prática clínica.