A autofagia e a senescência celular na hiperplasia prostática benigna em camundongos obesos tratados cronicamente com trealose

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Fernandes, Cicera Madri Alves de Souza [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002w3bs
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Hiperplasia prostática benigna; Obesidade; Autofagia; Senescência celular; Trealose; Próstata; Trato urogenital; 3. Saúde e bem-estar
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/75113

O crescimento anormal da glândula prostática, devidamente denominado de hiperplasia prostática benigna (HPB), é caracterizado pelo aumento físico da próstata e pela hipercontratilidade da musculatura lisa desse órgão. Tais características tratam-se, respectivamente, dos componentes estático e dinâmico da HPB, sendo capazes de promover a obstrução parcial da uretra e consequentemente induzir os sintomas do trato urinário inferior (STUI). Embora a fisiopatologia da HPB seja ainda desconhecida, a literatura demonstra que patologias como a obesidade estão intimamente associadas à gênese e progressão desta condição. Especificamente em relação às vias alteradas na HPB, trabalhos vêm demonstrando, de forma independente, que prejuízos na autofagia e o acúmulo de células senescentes têm papel chave indução da HPB. Entretanto, pouco se sabe da participação destas vias na HPB em condições de obesidade. Com isso, o objetivo desse estudo foi avaliar o papel da autofagia e do acúmulo de células senescente na gênese da HPB induzida pela obesidade. Para isso, ao longo de 12 semanas, camundongos C57bl/6 machos com 4 semanas de idade foram alimentados com dieta hiperlipídica para indução da HPB e a partir da 8° semana foram paralelamente tratados com o indutor de autofagia trealose (120 mg/camundongo/dia, gavagem, por 4 semanas). Ao final da 12° semana do protocolo de indução de obesidade, o peso corpóreo, prostático e das gorduras epididimal, inguinal e periprostática foram avaliadas em camundongos controle (CTRL) e obesos (OB) tratados ou não com trealose. Realizamos também ensaios funcionais, histológicos e bioquímicos nos quatro grupos citados acima. Nossos resultados mostraram que os animais OB, comparados ao grupo CTRL, apresentaram maior ganho de peso corpóreo (45,7 ± 1,35 g vs 30,65 ± 0,67 g, n=7, p<0,05, respectivamente) e hiperglicemia de jejum (182,7 ± 15,7 mg/dL vs 113,2 ± 5,4 mg/dL; n=6). Similarmente, foi observado aumentos no peso prostático absoluto (21,6 ± 0,98 mg vs 12,6 ± 0,58 mg, n=7, p<0,001), relativo (9,6 ± 0,6 mg/cm vs 7,1 ± 0,4 mg/cm; n=6), no peso hepático (2,3 g ± 0,1 g vs 1,42 g ± 0,10 g; n=6)e nos depósitos de gorduras periprostática (64,3 ± 6,14 mg vs 4,95 ± 1,11 mg, n=7, p<0,01), epididimal (1,82 ± 0,18 g vs 0,4 ± 0,03 g; n=6-8) e inguinal (0,91 ± 0,17 g vs 0,15 g ± 0,03 g; n=6-8). Apesar da trealose ter reduzido os pesos corpóreo (42,3 ± 0,92 g, n=7, p<0,05), prostático absoluto (17,3 ± 1,06 mg, n=7, p<0,001), prostático relativo (9,6 ± 0,6 mg/cm; n=7, p<0,05) e das gorduras periprostática (40,4 ± 3,1 mg, n=8, p<0,001) e inguinal (0,56 ± 0,07 g; n=7,) nos animais obesos tratados (OB+T), em comparação ao grupo OB, o tratamento não reverteu a hipercontratilidade da musculatura lisa prostática (MLP) induzida pelo agonista alfa1 adrenérgico seletivo fenilefrina (OB+T 5,08 ± 0,43 mN, n=7, p<0,01 vs OB 4,7 ± 2,59 mN, n=7, p<0,01), ao agente despolarizante cloreto de potássio (3,35 ± 0,23 mN vs 3,59 ± 0,31 mN; n=7) e nem o prejuízo no relaxamento da MLP induzida pelo agonista β-adrenérgico não seletivo isoproterenol (37,33 ± 3,03 mN vs 41,00 ± 1,55 mN; n=7) no grupo obeso. Por outro lado, os ensaios histológicos (técnica de estereologia) demonstratam desenvolvimento de HPB no grupo obeso, caracterizado principalmente pelo aumento da camada epitelial e das invaginações em comparação ao grupo controle (OB 29 ± 0,9 % vs CTRL 14,5 ± 1,47 %, n=7, p<0,01); condição esta que foi completamente revertida pelo tratamento crônico com trealose (OB+T: 17 ± 0,69 %, n=7, p<0,01). O tratamento com a trealose também se mostrou eficaz na redução dos níveis das espécies reativas de oxigênio (ERO) (912,4 ± 8,8 nº de pixels/ µm2; n=6, p<0,05) e no número de células senescentes no tecido prostático (0,25 ± 0,03 % de núcleos marcados/campo microscópico; n=6, p<0,05) do grupo OB+T em comparação ao grupo OB. Em suma, embora a trealose não tenha reduzido a hipercontratilidade prostática no grupo obeso, o tratamento com este fármaco se mostrou eficaz em reduzir os pesos corpóreo, prostático (absoluto e relativo) e das gorduras periprostática e inguinal em camundongos obesos tratados por 4 semanas. Mais do que isso, a trealose foi capaz de reduzir a camada epitelial e suas invaginações, sugerindo reversão no componente estático da HPB em camundongos obesos, assim como restaurar os níveis prostáticos de ERO e reduzir o número de células senescentes no grupo OB+T. Dessa forma, a trealose mostrou-se uma interessante alternativa terapêutica no tratamento do componente estático da HPB em camundongos obesos. Entretanto, mais estudos são necessários para comprovar a eficácia clínica deste fármaco.