Estudo da inativação da via de sinalização de P53 e sua relação com a expressão gênica de GTPases da subfamília RHO em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Costa, Amanda Angelo Soares [UNIFESP]
• Orientador(a): Lazarini, Mariana [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002ptwq
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Rho GTPases; RHOC; Inativação via de p53; TP53; LMA; Leucemia Mielóide Aguda
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/73924

Introdução: A presença de mutação no gene supressor tumoral TP53 é frequente no câncer. Na leucemia mieloide aguda (LMA), os pacientes com mutação neste gene (cerca de 5% a 10% dos casos) apresentam prognóstico extremamente adverso em decorrência de reduzida resposta terapêutica. Apesar da baixa frequência de mutações em TP53 em comparação a outros tipos de câncer, acredita-se que as células da LMA apresentem outros mecanismos de inativação da via de sinalização de p53. A regulação da via de p53 é complexa e há evidências de que p53 regule e/ou seja regulada por Rho GTPases da subfamília Rho (RhoA, RhoB e RhoC). Objetivo: Neste trabalho classificamos os pacientes com LMA de acordo com o status de inativação da via de sinalização de p53, utilizando critérios adicionais além da presença de mutações em TP53. Após a classificação, investigamos o impacto da inativação de p53 na expressão gênica de RhoA, RhoB e RhoC. Metodologia: Dados de expressão gênica global e genômica de 173 pacientes com LMA de novo incluídos no estudo TCGA (The Cancer Genome Atlas Program) foram utilizados para identificação de pacientes com mutação de ponto em TP53, alterações citogenéticas, baixa expressão de TP53, baixa expressão de CDKN2A e alta expressão de MDM2 e MDM4. Foram estabelecidos pontos de corte para definir a expressão de cada gene (alta ou baixa). Dois grupos de pacientes foram criados (com ou sem inativação da via de sinalização de p53) de acordo com a presença de um ou mais dos critérios estabelecidos. A sobrevida global e expressão gênica de RhoA, RhoB e RhoC foi comparada entre os dois grupos de pacientes. Resultados: Dentre os 173 pacientes incluídos no estudo, 57 pacientes foram classificados no grupo com inativação da via de p53. A presença de alta expressão de MDM2 foi o único critério não foi concomitante a nenhum dos outros critérios. Os pacientes com inativação da via de p53 apresentaram pior sobrevida global quando comparados aos pacientes sem inativação da via de p53. A expressão gênica de RhoC esteve aumentada nos pacientes com inativação da via de p53, enquanto a expressão gênica de RhoA ou RhoB não diferiu entre os dois grupos. Discussão: Nossos achados indicam que, além da mutação em TP53, a presença de alterações citogenéticas em 17p.13 e a expressão de seus genes reguladores (CDKN2A, MDM2 e MDM4) devem ser importantes no processo de inativação da via de sinalização de p53 em LMA. Em conjunto, a presença destes critérios mostrou impacto negativo na sobrevida global dos pacientes. A expressão de RhoC (e não de RhoA ou RhoB) deve estar associada ao status de ativação da via de p53. Estes resultados contribuem para a elucidação dos mecanismos de inativação da via de p53 na LMA. Investigações adicionais são necessárias para melhor compreensão da relação entre RhoC e a via de p53.