Estágio de desenvolvimento renal tem papel fundamental na fisiopatologia da uropatia obstrutiva

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Geminiani, Julio José [UNIFESP]
• Orientador(a): Ribeiro, Cassio Andreoni [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001dr7t
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Nefropatia obstrutiva; Hidronefrose; Estenose de junção uretero-piélica; Desenvolvimento renal; Cirurgia experimental
• Palavras-chave em Inglês: Obstructive nephropathy; Hydronephrosis; Uretero-pelvic stenosis; Kidney development; Experimental surgery
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5687272; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50595

Introdução: Inflamação e fibrose são os processos amplamente aceitos de progressão de doença renal em rins maduros que sofreram obstrução. Entretanto, há algumas diferenças significantivas entre os rins maduros e os em desenvolvimento, que podem implicar em uma conduta diferente no tratamento das obstruções renais congênitas. Objetivo: Avaliar como se dá o desenvolvimento normal do rim em camundongos e qual paralelo podemos fazer com o desenvolvimento renal humano e se os diferentes estágios de desenvolvimento influenciam na patogênese da lesão renal induzida por obstrução e outros mecanismos envolvidos na progressão da doença. Também se existem possíveis alvos terapêuticos sobre os quais poderíamos interferir para acelerar a recuperação renal e pontos críticos no desenvolvimento, em que devemos considerar intervenção cirúrgica ou outras modalidades de tratamento. Métodos: Utilizamos um modelo animal de obstrução ureteral unilateral em camundongos durante a fase de nefrogênese/maturação dos néfrons (primeiro dia de vida - P1), correspondente ao primeiro trimestre de gestação em humanos; crescimento e proliferação (P14), correspondente aos 2 primeiros anos da infância em humanos; e na fase madura (P60). Realizamos avaliação histopatológica e imuno-histoquímica das peças para visualização de marcadores moleculares de lesão renal; também avaliamos a ativação de vias pró-fibróticas e de diferenciação de néfrons através de técnicas de PCR quantitativo, para observar alterações na expressão gênica. Resultados: Obstrução ureteral unilateral, tanto em P1 quanto em P14, dos rins em desenvolvimento, leva a uma diminuição do crescimento renal, redução da proliferação de néfrons, aumento de apoptose em células progenitoras e comprometimento da diferenciação do néfron. Entretanto, após a obstrução, nessa fase, há uma notável ausência de fibroblastos e de recrutamento de macrófagos, bem como ausência de inflamação e fibrose. Isso contrasta com a resposta a obstrução em rins maduros, os quais apresentam aumento na proliferação, inflamação e fibrose. Comparando-se essas diferenças em nível molecular, a resposta à lesão em rins em desenvolvimento é caracterizada por inibição de etapas de diferenciação de néfrons ao invés de ativação de vias prófibróticas, que antes eram cogitadas como potenciais alvos terapêuticos em estudos relacionando rins maduros. Conclusões: Este estudo revela que a progressão da doença renal em rins obstruídos depende do estágio de desenvolvimento. Em contraste com o que acontece no rim maduro, lesões no rim em desenvolvimento são caracterizadas por um profundo déficit de desenvolvimento e uma ausência de inflamação e fibrose. Isto sugere que o tratamento de pacientes com nefropatias obstrutivas pode ser otimizado relacionando as estratégias terapêuticas com o contexto da fase de desenvolvimento. Ademais, teríamos benefício em desenvolver terapias adjuvantes que estimulem a proliferação e minimizem a apoptose nos estágios iniciais de desenvolvimento, enquanto que em rins maduros o alvo seria inibir inflamação e fibrose.