Influência dos antagonistas LINS01005 e LINS01007 nos receptores de histamina H3/H4 em modelo de asma murino

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Lima, Leandro Jose Sousa [UNIFESP]
• Orientador(a): Landgraf, Richardt Gama [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Inflamação; Alergia; Asma; Antagonistas H3/H4
• Palavras-chave em Inglês: Inflammation; Allergy; Asthma; H3 / H4 Antagonist
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7656530; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/59089

Histamina é uma amina biogênica que se origina da descarboxilação do aminoácido histidina, armazenada em grânulos intracelulares. É rapidamente secretada assim que ocorre a ativação celular devido, por exemplo, a um estímulo alérgico ou inflamatório através da ligação entre seus receptores específicos na célula alvo. Foi inicialmente descrita como indutor de contração do musculo liso, atualmente, devido à descoberta relativamente recente dos receptores H4R, o papel da histamina em vários tecidos e sistemas tem sido revisado. Explorado em modelos de inflamação pulmonar, o receptor H4R tem se mostrado um alvo promissor de drogas para o tratamento de doenças que acometem o sistema respiratório. Diante do arsenal terapêutico ainda longe do ideal para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, o objetivo deste projeto é avaliar a atividade de compostos diidrobenzofuril-piperazínicos em busca de uma provável atividade antiasmática. Os compostos da série LINS01 foram planejados como potenciais ligantes não seletivos de H3R/H4R, sendo que LINS01005 e LINS01007 apresentam maior afinidade para H4R. A resposta pulmonar alérgica foi estudada em camundongos machos com 10 semanas de idade. A caracterização da resposta inflamatória foi realizada por análise do lavado broncoalveolar, no qual se verificou menor infiltrado celular nos animais tratados com antagonista não seletivo H3R/H4R LINS01005 e LINS01007. A expressão proteica da COX-2, 5-LO, NF-κB e STAT3 foi realizada por western blotting, enquanto que as citocinas foram quantificadas por ensaio multiplex. Observamos o aumento do infiltrado celular e a expressão proteica da COX-2, 5-LO, NF-κB e STAT3, além do aumento da produção de citocinas IL-4, IL- 5, IL-13, IL-1α, TNF-α, IFN-γ e RANTES. O tratamento com LINS01007 (3mg/kg) atenuou todos efeitos observados nesse modelo da asma. Nossos resultados mostraram melhor atividade anti-inflamatória do LINS01007 em relação ao composto LINS01005, que pode estar atrelado a maior afinidade do composto pelo H4R, sugerindo o envolvimento deste receptor em nosso modelo de inflamação pulmonar.