Novas aril-metil-piperazinas da série LINS01 como ligantes de receptores de histamina H3R/H4R

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Nascimento, Lillian Ferreira Dos Santos [UNIFESP]
• Orientador(a): Fernandes, João Paulo dos Santos [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000025bzg
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Histamina; Receptores Histaminérgicos H3 e H4; Ligantes H3; Ligantes H4; Síntese De Compostos Bioativos
• Palavras-chave em Inglês: Histamine; Histaminergic Receptors H3 e H4; H3 Ligands; H4 Ligands; Synthesis Of Bioactive Compounds
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=7664501; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/59646

A histamina é uma importante amina biogênica distribuída amplamente em todos os tecidos. Desempenha papel importante na fisiologia e homeostase do organismo, assim como nos processos alérgicos e inflamatórios. Seus efeitos são observados através da interação com quatro receptores histaminérgicos acoplados a proteína G denominados como H1, H2, H3 e H4, sendo que a sinalização celular que prossegue a ativação de cada receptor, são distintas. Os quatro receptores histaminérgicos são alvos importantes para tratamento de diversas doenças. Os dois primeiros receptores identificados já foram intensamente pesquisados e já possuem aplicação definida na terapêutica. O receptor H3 foi caracterizado como auto e heterorreceptor e é encontrado majoritariamente no sistema nervoso central (SNC). Tornou-se assim um alvo promissor para tratamento de distúrbios do SNC. Por ter sido caracterizado mais tardiamente, receptor H4, presente principalmente nas células de origem hematopoiéticas, vem sendo estudado por diversos grupos de pesquisas como alvo para tratamento de doenças imunológicas e inflamatórias. Devido a homologia entre os receptores H3 e H4 muitos ligantes podem ter afinidade por ambos receptores. Assim, moléculas com atividade antagonista ou agonista inverso para os receptores H3 e/ou H4 demonstram relevância no tratamento de diversas doenças que envolvam isolada ou combinadamente estes receptores. Diante disto, a proposta deste trabalho foi sintetizar moléculas baseadas na série LINS 01 com o maior rendimento e pureza possível, avaliar a afinidade destas pelos receptores H3 e/ou H4 e verificar sua atividade como antagonista ou agonista. A síntese dos ligantes envolveram etapas como alilação, rearranjo de Claisen e aminação redutiva, resultando em intermediários que apresentaram rendimento bruto de 25 a 93%. Os compostos planejados neste trabalho não foram obtidos devido ao insucesso de etapas químicas (baixo rendimento e/ou a não obtenção do produto desejado) e de purificação. Assim, alguns intermediários obtidos foram testados através do teste de binding, porém apresentaram afinidade muito baixa em ambos receptores e assim não foi possível avaliar suas atividades como antagonistas ou agonistas nos receptores H3 e H4.