Estudo da participação dos receptores de estrógeno na autofagia em modelo celular de taupatia

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Nishino, Michelle Sayuri [UNIFESP]
• Orientador(a): Ureshino, Rodrigo Portes [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001fctg
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Neuroproteção; Tau; Autofagia; Estrógeno; Esferoide; Neuroprotection; Autophagy; Estrogen; Spheroid
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/71015

Em doenças neurodegenerativas classificadas como tauopatias, há o acúmulo de emaranhados neurofibrilares intracelulares formados principalmente pela proteína tau em seu estado hiperfosforilado. Estudos mostram que a modulação da autofagia é uma das estratégias para o tratamento de demências associadas à formação de agregados proteicos e que a administração de medicamentos para reposição estrogênica pode ter efeito neuroprotetor em processos neurodegenerativos decorrentes do envelhecimento. Assim, o objetivo deste trabalho foi estudar a neuroproteção mediada pela participação dos receptores de estrógeno na modulação da autofagia e sua via de ativação molecular em um modelo celular de tauopatia. Os efeitos dos compostos foram observados em um modelo celular de taupatia, que foi desenvolvido a partir da linhagem celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y, que foi transduzida com os genes eGFP-tau e Tet-on. O sistema Tet-On possibilita a superexpressão da tau apenas na presença da doxiciclina. Os efeitos também foram observados em modelo de taupatia tridimensional, no qual as células com superexpressão de tau foram plaqueadas em esferoides scaffold-free, feitos em matriz de agarose. O screening dos compostos agonistas e antagonistas seletivos dos receptores de estrógeno levou em consideração a viabilidade celular e a capacidade de modular a autofagia. O composto selecionado foi o G15, antagonista do GPER1. Este composto foi avaliado quanto a sua capacidade de reduzir a expressão proteica de tau no modelo de taupatia, demonstrando reduzí-la após 24 horas de tratamento e na concentração de 100 μM. No modelo de neuroesferoides, o composto também se mostrou capaz de reduzir a tau, porém sem apresentar a mesma indução de autofagia. Os resultados encontrados permitem concluir que os compostos estrogênicos representam potenciais indutores de autofagia e que podem ser potenciais agentes neuroprotetores, porém mais experimentos são necessários para afirmar sua efetividade.