Caracterização do gene ESR1 em populações nativas da América do Sul

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: SCUDELER, Mariana Meira
• Orientador(a): SOARES, Fernanda Rodrigues
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Triângulo Mineiro
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
• Departamento: Instituto de Ciências da Saúde - ICS::Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Farmacogenética.; Câncer de mama.; ESR1.; Ancestralidade.; Pharmacogenetics.; Breast cancer.; Ancestry.
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA
• Link de acesso: http://bdtd.uftm.edu.br/handle/123456789/2020

Segundo a Organização Mundial de Saúde, o câncer de mama é a primeira ou segunda principal causa de morte entre mulheres em 95% dos países. O estrogênio é considerado um dos fatores de risco associados ao desenvolvimento da doença; é formado principalmente através da ação da enzima aromatase, e sua ação no organismo se dá, em especial, a partir da ligação do hormônio ao receptor de estrogênio ERα, codificado pelo gene ESR1. O gene faz parte da via dos anti-estrógenos, que é alvo dos fármacos inibidores da aromatase, cujo mecanismo de ação visa diminuir a concentração de estrogênio no organismo; no entanto, sabe-se que a resposta a tratamentos pode-se alterar a partir de alguns fatores, dentre eles o perfil genético do paciente. A farmacogenética é área que estuda a associação entre os polimorfismos genéticos e a variabilidade interindividual na resposta a fármacos. Além disso, a ancestralidade é também considerada um fator importante neste contexto, isto porque a frequência de polimorfismos nos genes de interesse farmacogenético se alteram ao se comparar diferentes populações. Contudo, populações como as Nativo-americanas, africanas e miscigenadas são sub-representadas nos estudos genéticos; isso é de extrema relevância ao se considerar que essas diferenças podem levar a implicações clínicas distintas para diferentes populações. Com isso, este trabalho tem como objetivo inferir a ancestralidade genômica subcontinental e as frequências alélicas de variantes do gene ESR1 em 2504 indivíduos de 26 populações ao redor do mundo do Projeto 1000 Genomes e 150 Nativos do Peru, cujos genomas são dados originais ainda não analisados na literatura em relação ao gene. A partir da inferência da ancestralidade e as frequências, realizar análises de regressão e correlação entre tais dados. Os resultados demonstram a separação subcontinental dos componentes africanos, asiáticos, europeus e nativos (W-AFR, E-AFR, W-EAS, E-EAS, SAS, N-EUR, S-EUR, NAT e NAT2). No total, foram encontradas 145 associações (p <0,01), sendo que 73,1% eram positivas. As frequências de 73 variantes clinicamente relevantes foram associadas aos 9 componentes, com destaque aos componentes africanos para os quais foram observadas mais da metade das associações. Em especial, ressalta-se que foi possível observar associações subcontinentais em relação à maioria das variantes associadas aos componentes nativos, asiáticos e europeus. Além disso, observou-se que cerca de metade das variantes estão em regiões intrônicas, frisando a importância de se estudar genomas completos ao invés de exomas. Nossos resultados apontam para a relevância das diferenças subcontinentais para o design de painéis farmacogenéticos e reforçam os perigos de se extrapolar dados genéticos de uma população para outra. No contexto da prática clínica, os resultados de associação entre variantes clinicamente relevantes do ESR1 e os componentes de ancestralidade subcontinental podem ser utilizados para guiar as decisões clínicas sobre um paciente na ausência de seus dados genéticos. A inclusão de populações negligenciadas em estudos genômicos e farmacogenômicos é de suma importância para que o acesso aos avanços científicos seja democrático, tão como a implementação Farmacogenética futuramente seja mais igualitária e eficaz, adequada para as especificidades de cada população.