Modos de ligação e interação entre mediadores lipídicos das séries Ômega-3 e Ômega-6 e o receptor ativado por proliferadores de peroxissomo gama (PPARy)

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: SILVA, Fernando Freitas Siqueira
• Orientador(a): ABRAHÃO JUNIOR, Odonírio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Triângulo Mineiro
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
• Departamento: Instituto de Ciências da Saúde - ICS::Curso de Medicina
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: PPARy.; Mediadores lipídicos.; Ômega-3.; Ômega-6.; Interações receptorligante.; Lipid mediators.; Omega-3.; Omega-6.; Ligand-receptor interactions.
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: http://bdtd.uftm.edu.br/handle/123456789/2056

Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPARs) são fatores de transcrição que pertencem à superfamília dos Receptores Nucleares (NRs) e desempenham papéis fundamentais na regulação de genes envolvidos no metabolismo de lipídeos e carboidratos, regulação da resposta inflamatória e controle da diferenciação celular. Três isotipos são expressos no organismo humano, PPARα, PPARβ/δ, e PPARγ, cada um apresentando distribuição tecidual e funções distintas. Estruturalmente, os PPARs compartilham domínios em comum com a maioria dos NRs, e sua atividade transcricional depende da heterodimerização com outro NR, o Receptor Retinóide X RXR, e da ativação por moléculas agonistas, que desencadeiam alterações conformacionais essenciais para o recrutamento de proteínas co-ativadoras e a iniciação da transcrição dos genes alvos. O grande do interesse nos efeitos do PPARγ na melhora da sensibilidade à insulina e permitiu a descoberta de seu papel como agente imunomodulador e de seus ligantes naturais genuínos, os ácidos graxos e seus metabólitos oxidados, como as oxilipinas, geradas por estímulos do microambiente inflamatório. Entre esses ligantes estão ácidos graxos essenciais (AGEs), das séries n-3 e n-6, e derivados, que atuam como mediadores lipídicos (MLs), influenciando de forma significativa a resolução dos processos inflamatórios. Embora agonistas totais do PPARy, como as tiazolidinedionas (TZDs), sejam eficazes na melhora da sensibilidade à insulina, seus inúmeros efeitos adversos impulsionaram a pesquisa por agonistas parciais, geralmente ligantes naturais, como os MLs, como alternativas eficazes de ativação do PPARγ com redução dos efeitos adversos. Após uma busca sistemática no PDB foram identificados 20 complexos do PPARy com 17 diferentes MLs n-3 e n-6 ligados ao sítio de ligação do receptor. Esta revisão detalha, a partir desses cristais e de estudos experimentais e computacionais, os modos de l igação e as interações entre os resíduos de aminoácidos do sítio de ligação do PPARy e seus potenciais MLs agonistas, destacando também as mudanças conformacionais de regiões cruciais para ativação do receptor, como o loop-Ω, as folhas beta e as -hélices H3 e H12, decorrentes das interações com os diferentes ligantes. Os achados evidenciam a complexidade e a diversidade das interações dos MLs n-3 e n-6 com o PPARγ, ressaltando resíduos chave para o desenho racional de novos fármacos que mimetizam ligantes endógenos e modulam seletivamente a atividade do receptor. Além de reafirmar a importância de uma alimentação que forneça quantidades ideais de AGEs para a homeostase imune e metabólica, a compreensão aprofundada dos mecanismos de ligação e ativação do PPARy por seus ligantes endógenos naturais tem se mostrado crucial para o desenvolvimento de novos agonistas, que alcancem resultados terapêuticos eficazes e mais seguros.