Estratégias terapêuticas para o tratamento do câncer de mama triplo negativo: novos alvos moleculares e design de drogas

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Zóia, Mariana Alves Pereira
• Orientador(a): Goulart Filho, Luiz Ricardo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Uberlândia
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Câncer de mama triplo negativo; Catepsina d; Pepstatina A; Anexina a1; Tratamento câncer; Biotecnologia
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/27595; http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2215

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é o tipo mais agressivo de câncer de mama e ainda não possui opções terapêuticas com comprovação clínica de eficácia. Neste contexto, a descoberta de eventos marcadores destas células pode fornecer terapias efetivas direcionadas a esse tipo de tumor. O presente trabalho demonstrou que a protease Catepsina D (CatD) está mais expressa em linhagens TNBC mais agressivas e que, especificamente em MDA-MB-231, esta expressão está associada à superexpressão de uma proteína denominada Anexina A1 (AnxA1). Esta expressão conjunta favorece a clivagem de AnxA1 por CatD, mecanismo crítico proposto pelo presente trabalho para a atividade pró-tumorigênica da protease. Assim, ao investigar o mecanismo de inibição de CatD utilizando seu inibidor, Pepstatina A, demonstrou-se que tal inibição se dá pela ocupação do sítio ativo de CatD por PepA e, a nível atômico, o grupamento OH do inibidor é capaz de interagir com CO dos ácidos carboxílicos da díade aspártica catalítica da protease, reação que favorece a desprotonação de Asp33 e, consequentemente, promove a inibição de CatD. Em ensaios funcionais, o tratamento de MDA-MB-231 com PepA foi capaz de induzir apoptose e autofagia e, ao mesmo tempo, reduzir a proliferação, migração e invasão destas células. Partindo para uma ampla abordagem de TNBC, demonstrou-se que a sobrevida global de pacientes com alta expressão de CatD é menor quando comparada a pacientes cujas células tumorais possuem baixa expressão da protease. Ademais, analisando variadas linhagens TNBC, notou-se que sua alta expressão está associada a maior expressão de marcadores mesenquimais e, diante disso, utilizou-se PepA e uma droga derivada desta com ácido borônico acoplado, PepA-BoA, que demonstrou ser mais eficaz e capaz de modular marcadores de EMT, realizando a transição do fenótipo epitelial para o mesenquimal, e reduzindo a agressividade destas células, ao diminuir a viabilidade celular, as capacidades de migração, invasão, proliferação e população de células-tronco. Concluindo, o presente trabalho apresenta a inibição de CatD como estratégia eficaz para tratamento de células TNBC com características similares a MDA-MB-231.