Desvio de proporção de inativação do cromossomo X no diagnóstico de deficiência intelectual ligada ao X e câncer

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2018
Autor(a) principal: Silva, Fabíola Turiel Costa
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Inativação de cromossomos
Cromossomo X
Silenciamento gênico
Deficiência intelectual
Aconselhamento genético
Câncer
Link de acesso: http://repositorio.unb.br/handle/10482/34385
Resumo: Dissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2018.
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spelling Desvio de proporção de inativação do cromossomo X no diagnóstico de deficiência intelectual ligada ao X e câncerInativação de cromossomosCromossomo XSilenciamento gênicoDeficiência intelectualAconselhamento genéticoCâncerDissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2018.A inativação do cromossomo X é um evento de silenciamento epigenético que ocorre em todas as células somáticas de fêmeas de mamíferos, e tem como consequência a compensação de dose gênica. Uma vez que em humanos esta inativação é aleatória, desvios na proporção esperada de 50:50 podem aparecer por diversas razões, incluindo alterações cromossômicas e mutações pontuais. Desta forma, a análise de desvio de inativação poderia ser uma ferramenta na triagem de pacientes candidatos a análises moleculares mais complexas, auxiliando assim o processo de diagnóstico e aconselhamento genético. O objetivo geral deste trabalho foi investigar se esse desvio no padrão de inativação do cromossomo X pode ser um marcador molecular a ser utilizado em diagnóstico e aconselhamento genético de pacientes considerando dois exemplos, em dois capítulos: i) grupo caso de deficiência intelectual com heredograma sugestivo de herança ligada ao X (XLID); ii) grupo caso de câncer, dividido em duas abordagens – mulheres com histórico de câncer familiar e mulheres com diagnóstico de câncer de mama. Para estabelecer o padrão de inativação do cromossomo X, um STR no gene de Receptor de Andrógeno (AR) foi genotipado utilizando o ensaio AR. Além disso, foram buscadas CNVs (CytoScan™ 750k Array, Thermo Fisher Scientific®) para pacientes de XLID cujas mães apresentaram desvio. Na primeira abordagem, o grupo de mães de pacientes não apresentou diferença estatística quando comparado ao grupo controle (dados da literatura). Porém, a análise dos filhos afetados por CMA, assim como outros testes moleculares, revelaram alterações patogênicas em genes situados principalmente na região Xq28, ressaltando o papel dessa região no desenvolvimento do sistema nervoso. Outras alterações foram vistas, porém de significado incerto, não podendo assim elucidar o seu papel no quadro clínico e nos desvios observados. Na segunda abordagem, foi observada diferença estatística entre o grupo controle e o de mulheres com histórico de câncer familiar, porém não houve distinção de resultado entre os tipos de câncer observados. Não houve diferença estatística entre o grupo controle e o grupo de mulheres com diagnóstico de câncer de mama. Estes resultados demonstram que a análise de inativação do cromossomo X não possui associação clara com XLID e câncer e que o seu papel no diagnóstico e aconselhamento genético é questionável, não sendo ainda a melhor alternativa para screening de famílias com pacientes afetados por essas patologias, pois requer estudos adicionais para utilização com melhor eficiência.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).X chromosome inactivation is an epigenetic silencing event that occurs in all somatic cells of mammalian females for gene dose compensation. Since this inactivation is random in humans, the expected proportion would be 50:50. However, skewed inactivation may appear for a variety of reasons, including chromosomal abnormalities and point mutations. Thus, identification of skewed X inactivation could be used as a tool in screening of candidate patients to undergo more complex molecular analyses, therefore assisting the process of diagnosis and genetic counselling. The main aim of this study was to investigate whether the skewed inactivation pattern may be considered a molecular marker to be used in diagnosis and genetic counselling considering two examples, in two chapters: i) case group of females potentially carriers of X-linked intellectual disability (XLID); ii) case group of cancer, divided into two approaches – females with family history of cancer and females diagnosed with breast cancer. To establish the inactivation pattern of the X chromosome, a STR on the Androgen Receptor (AR) gene was genotyped using the AR assay. In addition, CNVs (CytoScan ™ 750k Array, Thermo Fisher Scientific®) were assayed for XLID patients whose mothers presented skewed inactivation patterns. Considering the XLID group, no statistical difference was observed when compared to the control group (literature data). However, CNVs analyses, as well as other molecular tests, revealed pathogenic alterations in genes located mainly in the Xq28 region, emphasizing the role of this region in the nervous system development. Other variants were seen, but those were of uncertain significance, and therefore could not elucidate their role in clinical outcomes and skewed inactivation. In the cancer group, a statistical difference was observed between females with a family history of cancer and the control group, but there was no distinction when cancer types were analysed. There was no statistical difference between females diagnosed with breast cancer and the control group. These results demonstrate that skewed X inactivation has no clear association with XLID and cancer, and therefore its role in diagnosis and genetic counselling is questionable and cannot be considered yet the best alternative for screening of patients affected by those pathologies, since additional studies are required to stablish its use with more efficiency.Instituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Biologia AnimalOliveira, Silviene Fabiana deSilva, Fabíola Turiel Costa2019-04-17T19:01:57Z2019-04-17T19:01:57Z2019-04-172018-09-19info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfSILVA, Fabíola Turiel Costa. Desvio de proporção de inativação do cromossomo X no diagnóstico de deficiência intelectual ligada ao X e câncer. 2018. 65 f., il. Dissertação (Mestrado em Biologia Animal)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.http://repositorio.unb.br/handle/10482/34385A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-01-31T17:12:20Zoai:repositorio.unb.br:10482/34385Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-01-31T17:12:20Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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