Análise in vitro da atividade antitumoral de derivados de segunda geração da 3,4-dihidropirimidinona (DHPM’s)

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2018
Autor(a) principal: Pereira, Nabyla Paixão
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Câncer
Atividade antitumoral
Câncer - tratamento
Câncer de ovário
Link de acesso: http://repositorio.unb.br/handle/10482/34833
Resumo: Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2018.
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spelling Análise in vitro da atividade antitumoral de derivados de segunda geração da 3,4-dihidropirimidinona (DHPM’s)CâncerAtividade antitumoralCâncer - tratamentoCâncer de ovárioDissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2018.O câncer é considerado um dos maiores problemas de saúde pública mundial. Tendo em vista a grande necessidade de desenvolver tratamentos mais eficazes para essa doença, estudamos derivados de segunda geração da 3,4-dihidropirimidina-2(1H)-ona (ou tiona) DHPMs, uma classe de moléculas inibidoras da proteína motora do fuso, cinesina Eg5, que apresenta pronunciada atividade antitumoral contra várias linhagens celulares de câncer. Inicialmente, foi realizada uma triagem in vitro para identificar derivados de DHPMs (TZD 06, 07, 08, 09, 14 e 15) com potente efeito citotóxico sobre células de linhagem MCF-7, MDA-MB-231, A2780, T47-D, DU-145, CACO-2, CAPAN-2 e PANC-1 através do ensaio de viabilidade celular do MTT. Os compostos foram avaliados quanto a sua concentração inibitória 50 (IC50) a partir de 72 horas de tratamento nas linhagens que foram sensíveis na menor concentração da triagem, A2780 e MDA-MB- 231, e quanto a concentração máxima não citotóxica em células normais HUVEC e fibroblastos. A linhagem que apresentou melhor resultado foi a A2780 e, portanto, a escolhida para seguir com os demais testes com os compostos selecionados TZD 06, TZD 07, TZD 14 e TZD 15. Após receber os tratamentos, a morfologia das células foi analisada em microscopia de luz e microscopia eletrônica de varredura. Os efeitos do tratamento com DHPMs na formação do fuso mitótico foram avaliados através da marcação imunofluorescente da alfa-tubulina analisada por microscopia confocal de varredura a laser. Além disso, a análise do perfil de indução da morte celular, do ciclo celular e da proliferação celular foi realizada por citometria de fluxo para avaliar a influência dos DHPMs selecionados. Foi observada alteração da morfologia das células como redução de pontos de adesão focal, arredondamento da célula, retração do citoplasma e formação de protrusões nas membranas. Após 24 horas de tratamento com a dose máxima não citotóxica, as células A2780 em divisão exibiram o fuso monoastral, o que confirma a atividade dos derivados de DHPM similar a do monastrol. O tratamento com os compostos TZD 06 e TZD 14 por 72 horas induziu a morte celular por apoptose mas não houve alteração estatisticamente significante do ciclo celular. O índice de proliferação das células A2780 foi reduzido significativamente após receber o tratamento com os compostos TZD 06, TZD 14 e TZD 15 na concentração do IC50. Esses resultados sugerem que os derivados de segunda geração de DHPMs testados inibem características tumorigênicas importantes das células cancerosas e que a estrutura molecular desses compostos possa ser uma alternativa promissora para a quimioterapia do câncer de ovário.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federa (FAP/DF).Cancer is one of the major public health issue worldwide. It is paramount to invest in the development of new and more efficient cancer treatments. Aiming to contribute to this field, we studied second generation 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-one (or thione) DHPM’s a type of molecules that inhibit the spindle motor protein, kinesin Eg5, which has antitumoral activity against some cancer cells lines. Initially, we conducted an in vitro screening in order to identify some DHPMs derivatives (TZD 06, 07, 08, 09, 14 e 15) able to induce high cytotoxic effects on cell strains MCF-7, MDA-MB-231, A2780, T47- D, DU-145, CACO-2, CAPAN-2 e PANC-1. This evaluation was performed by using the viability assay (MTT) method. Compounds were analyzed with regards to their inhibiting concentration 50 (IC50) after 72 hours of cells treatment, this assay showed that A2780 and MDA-MB231 were sensitive to the lowest concentration tested. It was also evaluated the compounds with regards to their maximal non-cytotoxic concentration in normal HUVEC and fibroblasts cells. The best result was obtained with A2780 cells and that lineage was chosen for the next analysis with compounds TZD 06, TZD 07, TZD 14 and TZD 15. After treatment, cell morphology was analyzed by optical microscopy and scanning electron microscopy. It was observed several alterations in cell morphology such as the reduction on focal adhesion point, cell roundness, cytoplasm retraction and formation of cell membrane protrusions. DHPMs treatment effects on the mitotic fuse formation was evaluated by immunofluorescent staining of alpha-tubulin and analyzed by laser scanning confocal microscopy. After 24h of treatment with highest non-cytotoxic dosage, A2780 cells undergoing mitosis exhibited monoastral spindle. These results indicated that DHPM and monastrol had a similar activity. In order to evaluate the selected DHPMs impact on ovarian cancer cells, we analyzed the cell death profile, cell cycle and proliferation index by flow cytometry. Treatment with TZD 06 and TZD 14 compounds after 72 hours induced cellular death by apoptosis. However, it was not observed any significant statistical effect on cell cycle. A2780 cells proliferation index decreased significantly after treatment with TZD 06, TZD 14 e TZD 15 compounds used at IC50 concentration. We conclude that the second generation DHPMs derivatives evaluated in this work was capable of inhibiting key tumorigenic cancer cells features and that the molecular structure of these novel compounds can be a promising alternative to further evaluation aiming to be applied as ovarian cancer chemotherapy agent.Faculdade de Medicina (FM)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularCorrêa, José RaimundoSilveira Neto, Brenno Amaro daPereira, Nabyla Paixão2019-06-17T15:20:46Z2019-06-17T15:20:46Z2019-06-172018-08-24info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfPEREIRA, Nabyla Paixão. Análise in vitro da atividade antitumoral de derivados de segunda geração da 3,4-dihidropirimidinona (DHPM’s). 2018. 73 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.http://repositorio.unb.br/handle/10482/34833A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-09-19T15:37:06Zoai:repositorio.unb.br:10482/34833Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-09-19T15:37:06Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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