Contribuição das principais metodologias de citogenética clássica e molecular na investigação de rearranjos cromossômicos estruturais

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Souza, Vanessa Sodré de
Orientador(a): Araújo, Juliana Forte Mazzeu de
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: http://repositorio.unb.br/handle/10482/55123
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2023.
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spelling Souza, Vanessa Sodré deAraújo, Juliana Forte Mazzeu de2026-06-26T04:56:03Z2026-06-26T04:56:03Z2026-06-262023-08-30SOUZA, Vanessa Sodré de. Contribuição das principais metodologias de citogenética clássica e molecular na investigação de rearranjos cromossômicos estruturais. 2023. 144 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) — Universidade de Brasília, Brasília, 2023.http://repositorio.unb.br/handle/10482/55123Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2023.Alterações cromossômicas estruturais são uma importante fonte de variação de sequências que contribuem para diferenças fenotípicas entre indivíduos. O genoma humano possui em média 18,4 Mb de variantes estruturais (SVs), o que demonstrou ter impacto na expressão gênica e estar associado a doenças humanas. As SVs levam a duas principais consequências: alteração da dosagem gênica e alteração na ordem do DNA podendo levar a formação de fusões gênicas e proteínas quiméricas, além de afetar a interação entre genes e elementos reguladores. Consequentemente, a caracterização dos rearranjos cromossômicos e a identificação dos pontos de quebra são essenciais para compreender os impactos fenotípicos gerados por essas alterações. O presente trabalho teve por objetivo investigar como as metodologias de cariótipo, microarray e mapeamento óptico genômico podem contribuir para a investigação de rearranjos cromossômicos estruturais. Foram selecionadas nove famílias de portadores de variações cromossômicas estruturais atendidos no Serviço de Genética Médica do Hospital Universitário de Brasília. Para caracterizar os rearranjos cromossômicos foram realizados análise de cariótipo, Análise Cromossômica por Microarray (CMA) e Mapeamento Óptico Genômico (OGM). As nove famílias selecionados foram avaliadas clinicamente a fim de descrevê-ls fenotipicamente. Pela metodologia de cariótipo foi possível selecionar quatro casos de translocação, três casos de inversão, um caso de cromossomo marcador e um de cromossomo derivativo proveniente de translocação materna. Uma família com cariótipo normal foi incluída no estudo devido ao conhecimento prévio de uma microduplicação detectada pela técnica de CMA, que foi posteriormente caracterizada por OGM. Em três dos nove casos analisados foram identificadas variações do número de cópias (CNVs) pela técnica de CMA, indicando inicialmente que os demais rearranjos eram balanceados. Das dez famílias selecionadas, oito prosseguiram para análise por OGM. Em sete casos foram identificadas interrupções gênicas lavando aidentificação de possíveis genes candidatos nos pontos de quebra ou em regiões próximas, são eles: DLGAP2, DLGAP4 e BIRC6 em casos de DI e TEA; HMGA2 em um caso de Síndrome de Silver-Russell; PTPRZ1 e TAFA4 em casos de dificuldade de aprendizado e alterações comportamentais. Além disso, O OGM mostrou que alguns rearranjos eram mais complexos do que o cariótipo sugeria. Conclui-se que o cariótipo continua sendo um excelente método de triagem das variações cromossômicas estruturais. O CMA foi efetivo na identificação de CNVs, contudo a maior parte dos casos eram de rearranjos balanceados que não são detectados pela técnica. Pelo OGM foi possível identificar todos os tipos de rearranjos, definir os pontos de quebra e ter um refinamento dos segmentos cromossômicos envolvidos, demonstrando ser uma ótima ferramenta na investigação de SVs com potencial de substituir o uso outras metodologias.Structural chromosomal abnormalities are an important source of sequence variation that contribute to phenotypic differences among individuals. The human genome has an average of 18.4 Mb of structural variants (SVs), which has been shown to impact gene expression and be associated with human diseases. SVs lead to two main consequences: changes in gene dosage and changes in DNA order, which can result in the formation of gene fusions and chimeric proteins. They also affect interactions between genes and regulatory elements. Consequently, characterizing chromosomal rearrangements and identifying breakpoints are essential to understand the phenotypic impacts generated by these alterations. This work aimed to investigate how karyotype, microarray and optical genomic mapping methodologies can contribute to the investigation of structural chromosomal rearrangements. Nine cases of families with structural chromosomal variations who were seen at the Medical Genetics Service of the University Hospital of Brasília were selected. To characterize the chromosomal rearrangements, karyotype analysis, Chromosomal Microarray Analysis (CMA) and Optical Genome Mapping (OGM) were performed. The nine selected familiesunderwent clinical evaluation to characterize their phenotypes. Using karyotype it was possible to select four cases of translocation, three cases of inversion, one case of marker chromosome and one case of derivative chromosome from maternal translocation. In three of the nine cases copy number variations (CNVs) were identified by the CMA technique, initially indicating that the other rearrangements were balanced. A family with a normal karyotype was included in the study due to prior knowledge of a microduplication detected by the CMA technique, which was subsequently characterized by OGM. Of the ten selected cases, eight proceeded to OGM analysis. In seven cases, gene interruptions were identified. Possible candidate genes at the breakpoints or in nearby regions included: DLGAP2, DLGAP4 and BIRC6 in cases of ID and ASD; HMGA2 in a case of Silver-Russell Syndrome; PTPRZ1 and TAFA4 in cases of learning difficulties and behavioral changes. Furthermore, the OGM showed that some rearrangements were more complex than the karyotype had suggested. In conclusion karyotyping remains an excellent screening method for detecting structural chromosomal variations. While CMA effectively identified CNVs, it missed most cases of balanced rearrangements that are not detected by the technique. Through OGM, it was possible to identify all types of rearrangements, define the breakpoints, and refine the involved chromosomal segments. This demonstrates that OGM is a valuable tool in investigating SVs, with the potential to replace other methodologiesFaculdade de Ciências da Saúde (FS)Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeporContribuição das principais metodologias de citogenética clássica e molecular na investigação de rearranjos cromossômicos estruturaisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisRearranjo cromossômicoDiagnóstico molecularCariótipoAnálise cromossômicainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain102http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/55123/2/license.txtaed4704d04bb260d4decd80db311aaa5MD52open accessORIGINALVanessaSodreDeSouza_TESE.pdfVanessaSodreDeSouza_TESE.pdfapplication/pdf8189375http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/55123/1/VanessaSodreDeSouza_TESE.pdfb5444386ee82719bbdfb5fb837efba13MD51open access10482/551232026-06-26 01:56:03.428open accessoai:repositorio.unb.br:10482/55123U3VibWlzc8OjbyBlZmV0aXZhZGEgZGUgYWNvcmRvIGNvbSBsaWNlbsOnYSBjb25jZWRpZGEgcGVsbyBhdXRvciBlL291IGRldGVudG9yIGRvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcy4KRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2026-06-26T04:56:03Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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