Desenvolvimento e avaliação in vitro de complexo de inclusão de cloreto de alumínio ftalocianina com ciclodextrina para a terapia fotodinâmica tópica de câncer de pele

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2018
Autor(a) principal: Reis, Thaiene Avila
Orientador(a): Gelfuso, Guilherme Martins
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: http://repositorio.unb.br/handle/10482/32650
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2018.
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spelling Reis, Thaiene AvilaGelfuso, Guilherme Martins2018-09-21T18:20:58Z2018-09-21T18:20:58Z2018-09-172018-03-16REIS, Thaiene Avila. Desenvolvimento e avaliação in vitro de complexo de inclusão de cloreto de alumínio ftalocianina com ciclodextrina para a terapia fotodinâmica tópica de câncer de pele. 2018. xvii, 78 f., il. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.http://repositorio.unb.br/handle/10482/32650Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2018.Este trabalho teve como objetivo desenvolver complexos de ciclodextrinas com o agente fotossensibilizante altamente lipofílico cloro-alumínio ftalocianina (ClAlFc) para possibilitar a solubilização do fármaco em meio aquoso, melhorar sua estabilidade fotodinâmica e favorecer sua penetração cutânea para possibilitar o uso na terapia fotodinâmica (TFD) tópica de câncer de pele. Inicialmente, um método analítico por HPLC foi desenvolvido e validado em termos de seletividade, robustez, linearidade, limite de detecção e quantificação, precisão e recuperação para quantificação da ClAlFc recuperada de pele de suínos. A solubilidade da ClAlFc em metanol, etanol e solução aquosa de Tween® 20 a 5%, pH 7,4, foi calculada como sendo 9,9 ± 2,8, 5,7 ± 0,3 e 0,7 ± 0,4 mg/mL, respectivamente. Os complexos foram formados com hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-βCD) e, após análise de diagrama de solubilidade, determinou-se a proporção de 20% de HP-βCD no preparo do complexo. O complexo foi caracterizado por espectrofotometria de absorção e emissão de fluorescência, confirmando que a ClAlFc mantém suas características fotodinâmicas mesmo complexada. Análises calorimétricas do agente fotossensibilizante confirmaram sua estabilidade térmica sozinho e na mistura de 1:1 (m/m) com a HP-βCD. Os ensaios de citotoxicidade com células de câncer de pele melanoma da linhagem B16F10, no escuro, mostraram que as concentrações tóxicas para ClAlFc e ClAlFc-HP-βCD são de 39,06 e 625 ng/mL, respectivamente. Com a aplicação da TFD na mesma linhagem celular, a HP-βCD, reduziu discretamente a viabilidade celular em baixas concentrações (1,56 e 6,25 mg/mL), mas reduziu para 37% quando utilizada a concentração de 25 mg/mL. A ClAlFc livre reduziu em 67% a viabilidade celular em quaisquer concentrações analisadas (0,08; 0,31 e 1,25 mg/mL). No entanto, o complexo ClAlFc-HP-βCD reduziu significativamente (p < 0,05) a viabilidade celular em 62% somente na concentração de 1,25 mg/mL. Por fim, ensaios de permeação in vitro foram realizados em células de difusão do tipo Franz modificadas, em pele de orelha de suínos e com o complexo em pH 7,4 por ter apresentado melhor estabilidade frente à corrente elétrica. A utilização de microagulhas sólidas antes da permeação não mostrou-se eficaz para aumentar a permeação da ClAlFc complexada. No entanto, a utilização da técnica não-invasiva e indolor de iontoforese promoveu um aumento de 2,3 vezes na penetração de ClAlFc e foi capaz de aumentar de maneira mais rápida a penetração do fármaco para camadas mais profundas da pele se comparado com o controle de permeação passiva. Assim, o complexo ClAlFc-HP-βCD foi uma alternativa viável para a estabilização e solubilização de ClAlFc para aplicação na pele. A utilização da iontoforese possibilitou um acúmulo de agente fotossensibilizante em camadas mais profundas da pele de maneira rápida e não invasiva, possibilitando assim a TFD tópica de tumores de pele.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP-DF).This work aimed to develop cyclodextrin complexes with the highly lipophilic photosensitizing agent chloro-aluminum phthalocyanine (ClAlFc) to enable the solubilization of the drug in aqueous media, improve its photodynamic stability and favor its skin penetration to favor its use in topical photodynamic therapy (PDT) of skin cancer. Initially, an HPLC analytical method was developed and validated in terms of selectivity, robustness, linearity, detection limit and quantification, precision and recovery for quantification of recovered ClAlFc from porcine skin. The solubility of ClAlFc in methanol, ethanol and 5% Tween® 20 aqueous solution, pH 7.4, was calculated to be 9.9 ± 2.8, 5.7 ± 0.3 and 0.7 ± 0.4 mg/mL, respectively. Complexes were formed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-βCD) and, after analysis of solubility diagram, the ratio of 20% HP-βCD in the complex preparation was selected for use. The complex was characterized by absorption spectrophotometry and fluorescence emission, confirming that the ClAlFc maintains its photodynamic characteristics even complexed. Calorimetric analyzes of the photosensitizing agent confirmed its thermal stability alone and in the 1:1 (w/w) mixture with HP-βCD. Cytotoxicity assays with melanoma skin cancer cells from the B16F10 line in the dark have shown the toxic concentrations for ClAlFc and ClAlFc-HP-βCD are 39.06 and 625 ng/mL, respectively. With the application of PDT in the same cell line, HP-βCD, discreetly reduced cell viability at low concentrations (1.56 and 6.25 mg/mL), but reduced to 37% when used at 25 mg/mL. Free ClAlFc reduced cell viability by 67% at any of the concentrations analyzed (0.08, 0.31 and 1.25 mg/mL). However, the ClAlFc-HP-βCD complex significantly reduced (p <0.05) cell viability by 62% at the concentration of 1.25 mg/mL alone. Finally, in vitro permeation assays were performed on modified Franz-type diffusion cells in porcine ear skin and with the complex at pH 7.4 because it presented better stability against the electric current. The use of solid microneedles prior to permeation has not shown to enhance the permeation of complexed ClAlFc. However, the use of the noninvasive and painless iontophoresis technique promoted a 2.3-fold increase in the penetration of ClAlFc and was able to increase the penetration of the drug more rapidly to deeper layers of the skin when compared to the control of passive permeation. In this way, the complex ClAlFc-HP-βCD seems to be a viable alternative for the stabilization and solubilization of ClAlFc for application to the skin. The use of iontophoresis enabled the accumulation of photosensitizing agent in deeper layers of the skin in a fast and non-invasive way, thus favoring the topical PDT of skin tumors.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Departamento de Farmácia (FS FAR)Programa de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasDesenvolvimento e avaliação in vitro de complexo de inclusão de cloreto de alumínio ftalocianina com ciclodextrina para a terapia fotodinâmica tópica de câncer de peleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisTerapia fotodinâmica - câncer de peleCâncer de peleCiclodextrinainfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBORIGINAL2018_ThaieneAvilaReis.pdf2018_ThaieneAvilaReis.pdfapplication/pdf2363164http://repositorio2.unb.br/jspui/bitstream/10482/32650/1/2018_ThaieneAvilaReis.pdfa0b3168fc4a3ea154d3eb540a39c08b2MD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain671http://repositorio2.unb.br/jspui/bitstream/10482/32650/2/license.txtbacfee268cc5d4f6aaa2e6e0066d38f5MD52open access10482/326502024-02-05 15:25:45.764open accessoai:repositorio2.unb.br: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Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestopendoar:2024-02-05T18:25:45Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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