Análise do impacto da ligação de anestésicos no equilíbrio entre estados do canal Kv1.2 diretamente de simulações de flooding em altas concentrações

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Oliveira, Natália Mendes de
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Equilíbrio conformacional
Anestésicos gerais
Canais iônicos
Link de acesso: https://repositorio.unb.br/handle/10482/43148
Resumo: Dissertação (mestrado profissional) — Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Molecular, 2021.
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Para investigar essa perturbação do equilíbrio conformacional, o canal dependente de voltagem Kv1.2 foi escolhido por possuir as conformações abertas e fechadas caracterizadas, e por dados de eletrofisiologia mostrarem respostas diferentes ao sevoflurano, que ativa o canal, e ao propofol, que não aparenta alterar sua atividade, oferecendo assim um controle negativo para as análises. Simulações de flooding em altas concentrações, um método computacional em que o canal é equilibrado na presença de um meio saturado com ligantes que interagem com a proteína em múltiplas regiões degeneradas a taxas reversíveis e finitas, foram realizadas para obter a densidade de probabilidade espacial ρ(R) de sevoflurano e propofol com o canal Kv1.2 nos estados aberto e fechado. As probabilidades de ocupância foram, então, comparadas com curvas obtidas por meio de um toy model baseado em um arcabouço teórico. As funções de partição para os estados aberto e fechado foram, então, calculadas a partir dos histogramas do modelo e usadas para estimar a probabilidade de abertura dependente de voltagem ρo(V) do Kv1.2 na presença desses anestésicos. A metodologia foi capaz de mostrar que o sevoflurano tem maior afinidade pela conformação aberta, enquanto o propofol tem afinidade muito semelhante pelos dois estados. Esse resultado está em concordância com os dados experimentais e favorece a hipótese da interferência direta no equilíbrio conformacional dos canais pelos anestésicos. Por fim, o estudo visou examinar o estado de ligação canal-anestésico usando uma metodologia que fosse capaz de descrevê-lo e que possuísse uma análise simples e eficiente.General anesthetics are a class of drugs that are fundamental to medicine, but despite their use for over two centuries, the molecular mechanism of general anesthesia remains unknown. The difficulty to clarify this issue is due to the fact that they produce similar systemic effects, but do not have a similar molecular structure. One of the theories that have emerged to explain this phenomenon is the disturbance of the balance between protein states due to anesthetic binding, where the probability of occurrence of each conformation depends on the anesthetic binding energy with each state. To investigate this disturbance of conformational equilibrium, the voltage-dependent Kv1.2 channel was chosen because its open and close conformations are characterized, and electrophysiology data have shown different responses to sevoflurane, which activates the channel, and propofol, which does not alter its activity, thus offering a negative control for analysis. Flooding simulations at high concentrations, a computational method where the channel is equilibrated in the presence of an environment saturated with ligands which bind to the protein over multiple degenerate regions at reversibly and finite rates, were performed to obtain the spatial probability density ρ(R) of sevoflurane and propofol for the Kv1.2 channel in open and close states. The binding probabilities were then compared with curves obtained through a toy model based on the theoretical framework. The partition functions for the open and close states were then calculated from the model histograms and used to estimate the voltage-dependent open probability ρo(V) of Kv1.2 in the presence of these anesthetics. The simulations were able to show that sevoflurane has a higher affinity for the open conformation whereas propofol has very similar affinity for both states. This result is in agreement with experimental data and favors the hypothesis of direct interference in the conformational equilibrium of channels by anesthetics. Finally, the study aimed to examine the channel-anesthetic binding state using a methodology that was capable of describing it and that had a simple and efficient analysis.Treptow, Werner L.noliv197@gmail.comOliveira, Natália Mendes de2022-03-25T22:04:25Z2022-03-25T22:04:25Z2022-03-252021-12-01info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfOLIVEIRA, Natália Mendes de. Análise do impacto da ligação de anestésicos no equilíbrio entre estados do canal Kv1.2 diretamente de simulações de flooding em altas concentrações. 2021. 81 f., il. Dissertação (Mestrado Profissional em Biologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/43148porA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2025-03-19T15:56:35Zoai:repositorio.unb.br:10482/43148Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-03-19T15:56:35Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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