Impacto do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de camundongos nocautes para o receptor de LDL

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Lopes, Nathasha Maria Correa Prado
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Hipercolesterolemia familiar
Colesterol
Dismorfias sexuais
Função mitocondrial
Link de acesso: http://repositorio.unb.br/handle/10482/50294
Resumo: Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.
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spelling Impacto do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de camundongos nocautes para o receptor de LDLHipercolesterolemia familiarColesterolDismorfias sexuaisFunção mitocondrialDissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma dislipidemia de origem genética causada pelo prejuízo funcional do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), com subsequente distúrbio no metabolismo de lipoproteínas e acúmulo de colesterol na circulação sanguínea. O alto nível de colesterol circulante presente na lipoproteína de baixa densidade (LDL) produz efeitos prejudiciais no metabolismo celular, no desenvolvimento de tecidos e na bioenergética mitocondrial. Disfunções mitocondriais em diversos tecidos biológicos já foram descritas em modelos de HF, entretanto, a grande maioria dos estudos incluiu apenas indivíduos machos nas análises. Considerando que as disfunções metabólicas são impactadas diferentemente dependendo do sexo do indivíduo, faz-se importante estudar o impacto do dimorfismo sexual nos desfechos bioenergéticos em modelo de HF. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar e comparar o efeito do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de hipocampo, tecido adiposo marrom (BAT), fígado e coração em camundongos C57Bl/6 selvagens e nocautes para o LDLR (LDLR-/- ). Foram utilizados camundongos machos e fêmeas C57Bl/6 e LDLR-/- com aproximadamente 6 meses de idade. Os animais foram anestesiados e eutanasiados para a coleta de sangue, destinado para a análise de triglicerídeos e colesterol total. Homogenatos dos hipocampos e do BAT e mitocôndrias isoladas de fígado e coração foram utilizados para avaliação do consumo de oxigênio por respirometria de alta resolução (RAR). Os camundongos machos e fêmeas LDLR-/- apresentaram aumento significativo nos níveis de colesterol e triglicerídeos quando comparados com os animais selvagens do mesmo sexo. No hipocampo de camundongos machos, a deleção genética do LDLR causou uma diminuição significativa do consumo de O2 relacionado à atividade do complexo I+II, à fosforilação oxidativa e à capacidade respiratória máxima, quando comparados aos animais selvagens. Apesar de não serem observadas diferenças nesses mesmos parâmetros hipocampais entre as fêmeas LDLR-/- e C57Bl/6, os mesmos foram significativamente menores em fêmeas selvagens em relação aos machos de mesmo genótipo. No BAT de machos LDLR-/- também houve diminuição significativa na respiração mitocondrial relacionada à atividade da UCP-1 e na capacidade de reserva respiratória, comparados aos selvagens. A capacidade respiratória máxima do BAT de fêmeas selvagens foi significativamente menor quando comparada aos machos selvagens. Por outro lado, as fêmeas LDLR-/- apresentaram diminuição significativa no consumo de O2 relacionado à atividade do complexo I+II no fígado, em relação às selvagens. Ambos os sexos não apresentaram diferenças significativas na bioenergética mitocondrial no coração. Os resultados sugerem que a deleção do LDLR afeta a bioenergética mitocondrial de diversos tecidos, com maior impacto em machos do que fêmeas, reforçando a importância de estudos da HF serem realizados em ambos os sexos, já que o dimorfismo sexual é um fator que impacta os desfechos dessa doença.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).Familial hypercholesterolemia (FH) is a dyslipidemia with a genetic origin, which is caused by a functional impairment in the low-density lipoprotein receptor (LDLR), with subsequent disturbance in lipoprotein metabolism and cholesterol accumulation in the bloodstream. The high levels of circulating cholesterol existent in the low-density lipoprotein (LDL) induces harmful effects on cellular metabolism, tissue development and mitochondrial bioenergetics. Mitochondrial dysfunctions have already been described in several biological tissues in FH models, however, the vast majority of studies analyzed only male individuals. Considering that the sex differently impacts metabolic dysfunctions, it is paramount to study the impact of sexual dimorphism on FH model bioenergetics’ outcomes. Therefore, the aim of this study was to evaluate and to compare the effect of sexual dimorphism on the mitochondrial function of hippocampus, brown adipose tissue (BAT), liver and heart in C57Bl/6 wild-type (WT) and LDLR knockout (LDLR-/- ) mice. Male and female C57Bl/6 and LDLR-/- mice approximately 6 months old were used. Animals were anesthetized and euthanized for blood collection, in which triglycerides and total cholesterol levels were measured. Hippocampi and BAT homogenates, as well as hepatic and cardiac isolated mitochondria, were used to assess oxygen consumption through high-resolution respirometry. Male and female LDLR-/- mice presented a significant increase in cholesterol and triglyceride levels, when compared to WT animals of the same sex. In male mice hippocampus, the genetic deletion of LDLR provoked a significant decrease in O2 consumption related to complex I+II activity, in oxidative phosphorylation and in maximal respiratory capacity, when compared to WT animals. Although no differences in these same hippocampal parameters were observed between LDLR-/- and C57Bl/6 females, they were significantly lower in WT females, when compared to males of the same genotype. In LDLR-/- males BAT, there was also a significant decrease in mitochondrial respiration related to UCP1 activity, and in the respiratory reserve capacity, compared to WT animals. The BAT maximum respiratory capacity was significantly lower in WT females, when compared to WT males. On the other hand, LDLR-/- females presented a significant decrease in the hepatic O2 consumption related I+II complex activity, when compared to WT ones. Both sexes showed no significant differences in cardiac mitochondrial bioenergetics. The results suggest that LDLR deletion affects the mitochondrial bioenergetics of several tissues, with a greater impact on males than females, reinforcing the importance of investigating HF in both sexes, since sexual dimorphism impacts the outcomes of this disease.Faculdade de Medicina (FM)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularBem, Andreza Fabro deBellozi, Paula Maria QuaglioLopes, Nathasha Maria Correa Prado2024-09-03T19:50:13Z2024-09-03T19:50:13Z2024-09-032022-10-27info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfLOPES, Nathasha Maria Correa Prado. Impacto do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de camundongos nocautes para o receptor de LDL. 2022. 59 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, Brasília, 2022.http://repositorio.unb.br/handle/10482/50294porA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2025-01-15T17:19:08Zoai:repositorio.unb.br:10482/50294Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-01-15T17:19:08Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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