Estudo de estrutura eletrônica e docking da BCR-ABL na forma mutada T315I na conformação DFG-out com inibidores clássicos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Pereira, Washington de Almeida
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Tirosina quínase
Inibidores quínase
Leucemia mielóide crônica (LMC)
Link de acesso: https://repositorio.unb.br/handle/10482/43198
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2021.
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spelling Estudo de estrutura eletrônica e docking da BCR-ABL na forma mutada T315I na conformação DFG-out com inibidores clássicosTirosina quínaseInibidores quínaseLeucemia mielóide crônica (LMC)Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2021.A proteína tirosina quínase está associada à vários tipos de patologias. Basicamente, seu mecanismo de ação é a quebra do ATP em ADP, ativando a divisão celular. A tirosina quínase denominada BCR-ABL, é o principal alvo terapêutico da leucemia mieloíde crônica (LMC). Um dos principais fármacos de controle da LMC é o mesilato de imatinibe, que revolucionou o tratamento da doença. Entretanto, devido a intolerância que alguns pacientes apresentam e mutações, na proteína tirosina quínase BCR-ABL, como a mutação T315I, outros fármacos foram desenvolvidos e lançados no mercado. Entre estes fármacos podem ser citados o dasatinibe, nilotinibe e o ponatinibe. Neste estudo, foram analisados estes quatro inibidores clássicos da BCR-ABL, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe e ponatinibe, seguidos de quatro moléculas derivadas do nilotinibe e ponatinibe. Para essas moléculas derivadas, os átomos de flúor foram substituídos por átomos de hidrogênio e cloro, a fim de estudar a influência de átomos de halogênios nestas estruturais. Os estudos de estrutura eletrônica foram realizados no nível da teoria do funcional da densidade, utilizando o funcional híbrido B3LYP em conjunto com a função de base 6-311+G(d,p). Os orbitais molecularesde fronteira, lacuna HOMO-LUMO e NBO foram analisados e comparados com estudos de docking, para a estrutura da proteína tirosina quínase selvagem (código PDB 1OPJ) e com a mutação T315I (código PDB 3IK3), na conformação DFG-out. Semelhanças estruturais foram apontadas, como a presença de grupos comuns nos inibidores, e modificações levantadas nas novas gerações de inibidores à base de imatinibe. Um deles é o grupo trifluorometil presente no nilotinibe e posteriormente incluído no ponatinibe, além do grupo metilpiperazina, que está presente no imatinibe e ponatinibe. Os orbitais moleculares de fronteira do imatinibe e do ponatinibe mostraram uma importante contribuição para os mesmos resíduos. Por fim, o estudo QM/MM usando o método ONIOM com diferentes cortes, de tamanhos progressivos ao redor do sítio ativo, foi utilizado com o intuito de compreender a contribuição dos grupos e a extensão do sítio ativo desta proteína com mutação T315I.Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF).Protein tyrosine kinase is associated with several types of pathologies. Basically its mechanism of action is the breakdown of ATP into ADP, activating cell division. The tyrosine kinase called BCR-ABL is the main therapeutic target of chronic myeloid leukemia (CML). One of the main drugs used to control CML is imatinib mensylate, which revolutionized the treatment of this disease. However, due to the intolerance and mutations in the protein tyrosine kinase BCR- ABL, such as the T315I mutation, other drugs were developed and launched on the market. Among these drugs, dasatinib, nilotinib and ponatinib can be mentioned. In this study, these four classic inhibitors, imatinib, dasatinib, nilotinib, and ponatinib were analyzed, followed by four molecules derived from nilotinib and ponatinib.For these derived molecules, fluorine atoms were replaced by hydrogen and chlorine atoms, in order to study the influence of structural effects on this set of inhibitors. The electronic structure studies were performed at the level of density functional theory using the hybrid functional B3LYP with the 6-311+G(d,p) basis function. The frontier molecular orbitals, gap HOMO-LUMO, and NBO were analyzed and compared with docking studies, for the structure of the wild type protein tyrosine kinase (PDB code 1OPJ) and with the T315I mutation (PDB code 3IK3), in the DFG-out conformation. Structural similarities were pointed out, such as the presence of common groups in inhibitors and modifications raised in new generations of imatinib-based inhibitors. One of them is the trifluoromethyl group present in nilotinib and later included in ponatinib, in addition to the methylpiperazine group, which is present in imatinib and ponatinib. The boundary molecular orbitals of imatinib and ponatinib showed an important contribution to the same amino acid residues. Finally, the QM/MM study, using the ONIOM method, with different cutoffs, of progressive sizes around the active site, was used in order to understand the contribution of these groups and the extension of the active site of this protein, with T315I mutation.Instituto de Química (IQ)Programa de Pós-Graduação em QuímicaMartins, João Batista LopesNascimento, Érica Cristina MorenoPereira, Washington de Almeida2022-03-30T18:59:37Z2022-03-30T18:59:37Z2022-03-302021-12-01info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfPEREIRA, Washington de Almeida. Estudo de estrutura eletrônica e docking da BCR-ABL na forma mutada T315I na conformação DFG-out com inibidores clássicos. 2021. 145 f., il. Tese (Doutorado em Química) — Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/43198porA concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2025-03-19T16:16:16Zoai:repositorio.unb.br:10482/43198Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-03-19T16:16:16Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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