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Ferramentas para QSAR-4D dependente de receptores : aplicação em uma série de inibidores da tripanotiona redutase do T. cruzi

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2011
Autor(a) principal: Barbosa, Euzébio Guimarães
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
QSAR-4D
Descritores de campo de interação
Doença de Chagas
LQTA-QSAR
4D-QSAR
Interaction fields descriptors
Chagas' disease
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1616282
Resumo: Orientador: Márcia Miguel Castro Ferreira
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spelling Ferramentas para QSAR-4D dependente de receptores : aplicação em uma série de inibidores da tripanotiona redutase do T. cruziTool for receptor dependent 4D-QSAR applied to set of T. cruzi trypanothione reductase inhibitorsQSAR-4DDescritores de campo de interaçãoDoença de ChagasLQTA-QSAR4D-QSARInteraction fields descriptorsChagas' diseaseLQTA-QSAROrientador: Márcia Miguel Castro FerreiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: LQTA-QSAR é uma metodologia computacional para QSAR-4D desenvolvida pelo Laboratório de Quimiometria Teórica e Aplicada implementada em um software de acesso livre. O método permite considerar simultaneamente as vantagens da representação molecular multiconformacional e os descritores de campos de interação. Esta tese apresenta a evolução da proposta inicial da metodologia LQTA-QSAR independente de receptores para uma abordagem dependente de receptores. Sua aplicação é demonstrada na construção de modelos de QSAR-4D para a previsão da atividade inibitória de compostos fenotiazínicos da enzima tripanotiona redutase. Foi obtido um modelo com bom poder de previsão (Qprev = 0,78) e com descritores de fácil interpretação. Tal modelo pode ser usado para a proposição de compostos que poderão vir a ser usados para o tratamento da doença de chagas. Para a filtragem e seleção de descritores foi necessário o desenvolvimento de um protocolo completamente distinto daquele disponível na literatura. Foi proposto um procedimento automatizado para identificar e eliminar descritores irrelevantes quando a correlação e um algoritmo que elimina descritores com distribuição díspar em relação à atividade biológica. Foram introduzidos também testes de validação de modelos QSAR nunca antes usados para modelos que utilizam descritores de campo de interação. O protocolo completo foi testado em três conjuntos de dados e os modelos obtidos tiveram capacidade de previsão superior aos da literatura. Os modelos mostraram ser bastante simples e robustos quando submetidos aos testes leave-N-out e y-randomizationAbstract: The New Receptor-Dependent LQTA-QSAR approach is proposed as a new 4D-QSAR method. The RD-LQTA-QSAR is an evolution to the receptor independent LQTA-QSAR. This approach make use of the simulation package GROMACS to carry out molecular dynamics simulations and generate a conformational ensemble profile for each compound. Such ensemble is used to build molecular interaction field based QSAR models, as in CoMFA. To verify the usefulness of the methodology it was chosen some phenothiazine derivatives that are specific competitive T. cruzi trypanothione reductase inhibitors. Using a combination of molecular docking and molecular dynamics simulations the binding mode of 38 phenotiazine derivatives was evaluated in a simulated induced fit approach. The ligands¿ alignment, necessary to the methodology, was performed using both ligand and binding site atoms hereafter enabling unbiased alignment. The obtained models were extensively validated by Leave-N-out cross-validation and y-randomization techniques to test robustness and absence of chance correlation. The final model presented Q LOO of 0.87 and R of 0.92 and suitable external prediction = 0.78. It is possible to use the obtained adapted binding site of to perform virtual screening and ligand structures based design, as well as using models descriptors to design new inhibitors. In the process of QSAR modeling, the relevance of correlation and distribution profiles were tested in order to improve prediction power. A set of tools to filter descriptors prior to variable selection and a protocol for molecular interaction field descriptors selection and models validation are proposed. The algorithms and protocols presents are quite simple to apply and enable a different and powerful way to build LQTA-QSAR modelsDoutoradoFísico-QuímicaDoutor em Ciências[s.n.]Ferreira, Marcia Miguel Castro, 1951-Romeiro, Nelilma CorreiaMelo, Eduardo Borges deMorgon, Nelson HenriqueTasic, LjubicaUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em CiênciasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBarbosa, Euzébio Guimarães20112011-12-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf111 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1616282BARBOSA, Euzébio Guimarães. Ferramentas para QSAR-4D dependente de receptores: aplicação em uma série de inibidores da tripanotiona redutase do T. cruzi. 2011. 111 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1616282. Acesso em: 28 fev. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/818209porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T06:24:12Zoai::818209Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T06:24:12Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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