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Desenvolvimento e validação de método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD para a determinação de cloxazolam e seus produtos de degradação

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2019
Autor(a) principal: Resck, Rodrigo Rodrigues, 1991-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Estabilidade de medicamentos
HPLC
Degradação forçada
Validação
Cloxazolam
Drug stability
Forced degradation
Validation
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635799
Resumo: Orientador: Paulo César Pires Rosa
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spelling Desenvolvimento e validação de método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD para a determinação de cloxazolam e seus produtos de degradaçãoDevelopment and validation of a stability indicating method to determination of cloxazolam and its degradation products by HPLC-PDAEstabilidade de medicamentosHPLCDegradação forçadaValidaçãoCloxazolamDrug stabilityHPLCForced degradationValidationCloxazolamOrientador: Paulo César Pires RosaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Para a determinação de prazo de validade de um medicamento é necessário que seja feito um estudo de estabilidade em condições controladas de temperatura e umidade, onde é verificado se as características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico se mantêm dentro de especificações definidas durante todo período de utilização. Para isso, é necessário dispor de métodos capazes de detectar e quantificar possíveis mudanças na formulação. Tais métodos são descritos como métodos indicativos de estabilidade. O cloxazolam é um benzodiazepínico empregado no tratamento de ansiedade e comercialmente disponível na forma de comprimidos em dosagens de 1, 2 e 4 mg, onde nos últimos anos apresentou o prazo de validade reduzido pela Anvisa, sem uma justificativa definida. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar um método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD, para a quantificação de cloxazolam juntamente com seus produtos de degradação em comprimidos de cloxazolam. O método cromatográfico final foi alcançado utilizando-se coluna Luna Phenyl-Hexyl (150 x 4,6 mm, 3 µm), eluido através de um gradiente composto por solução de formiato de amônio 20 mM pH 8,6 e acetonitrila a uma vazão de 1,0 mL/min. O comprimento de onda utilizado foi de 244 nm e a temperatura forno de coluna empregada foi de 35°C. Realizou-se o teste de estresse do IFA, produto acabado e placebo para a avaliação da seletividade do método, conforme as condições de degradação de hidrólise ácida e básica, oxidação por peróxido e por íons metálicos, aquecimento seco e úmido, e fotólise. A validação foi conduzida conforme Guia Q2 do ICH, empregando-se faixas de trabalho de 0,0004 mg/mL a 0,004 mg/mL para a avaliação das impurezas e de 0,32 mg/mL a 0,48 mg/mL para a avaliação do teor do ativo. O método apresentou resolução cromatográfica adequada entre os picos mais relevantes e resultados de pureza de pico satisfatória em todas as condições de estresse testadas. Na linearidade, os resultados obtidos apresentaram R>0,990 e R2>0,980 em ambas as faixas de trabalho. A exatidão apresentou resultados de recuperação entre 95,0 a 105,0% para as impurezas e entre 98,0 a 102,0% para o ativo. Na precisão, os resultados de DPR obtidos foram menores que 2,0% para nível de teor e 5,0% para o nível de impurezas. O método apresentou-se robusto em todas as modificações empregadas. Dessa forma, conclui-se que o método proposto é adequado, seguro, eficaz e indicativo de estabilidade para a quantificação de cloxazolam e de seus produtos de degradação em comprimidos de cloxazolamAbstract: For the determination of the shelf life of a drug product, a stability study under controlled conditions of temperature and humidity is required, where it is verified whether the physical, chemical, biological and microbiological characteristics of a pharmaceutical product remain within defined specifications during the period of use. For this, it is necessary to have methods that are able to detect and quantify possible changes in the formulation. These methods are described as stability indicating methods. Cloxazolam is a benzodiazepine used in the treatment of anxiety and commercially available as tablets at dosages of 1, 2 and 4 mg, where in the last years the shelf life has been reduced by Anvisa, without a defined justification. The objective of the present work was to develop and validate a stability indicating method by HPLC-PDA for the quantification of cloxazolam along with its degradation products in cloxazolam tablets. The final chromatographic method was achieved using Luna Phenyl-Hexyl column (150 x 4.6 mm, 3 ?m), eluted through a gradient composed of 20 mM ammonium formate solution pH 8.6 and acetonitrile at a flow rate of 1.0 mL/min. The wavelength used was 244 nm and the oven temperature of the column employed was 35 °C. The stress test of the drug substance, drug product and placebo was evaluated for the selectivity of the method. The conditions evaluated were acid and basic hydrolysis, oxidation by peroxide and metal ions, dry and moist termal stress, and photolysis. Validation was conducted according to ICH Q2 Guide, using the work range of 0.0004 mg/mL to 0.004 mg/mL for the evaluation of impurities and of 0.32 mg/mL to 0.48 mg/mL for the evaluation of the main peak. The method presented suitable chromatographic resolution between the most relevant peaks and satisfactory results of peak purity in all tested stress conditions. In linearity, the results obtained presented R> 0.990 and R2> 0.980 in both working ranges. The accuracy showed recovery results between 95.0 to 105.0% for the impurities and between 98.0 to 102.0% for the main peak. In precision, the RSD results obtained were lower than 2.0% for the main peak and lower than 5,0% for the impurities. The method was robust in all the modifications employed. Therefore, it is concluded that the proposed method is suitable, safe, effective and indicative of stability for the quantification of cloxazolam and its degradation products in cloxazolam tabletsMestradoFarmacologiaMestre em FarmacologiaCNPQ159672/2015-5[s.n.]Rosa, Paulo César Pires, 1976-Rath, SusanneHyslop, StephenUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASResck, Rodrigo Rodrigues, 1991-20192019-01-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (127 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635799RESCK, Rodrigo Rodrigues. Desenvolvimento e validação de método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD para a determinação de cloxazolam e seus produtos de degradação . 2019. 1 recurso online (127 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635799. Acesso em: 28 fev. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1081992Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-04-15T14:36:52Zoai::1081992Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-04-15T14:36:52Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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