Potenciais marcadores em fibroblastos e vesículas exracelulares de leucoplasia oral podem antecipar a transformação maligna para carcinoma espinocelular oral

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Sá, Jamile de Oliveira, 1987-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Neoplasias bucais
Carcinoma de células escamosas oral
Leucoplasia oral
Fibroblastos associados a câncer
Proteômica
Vesículas extracelulares
Mouth neoplasms
Oral squamous cell carcinoma
Leukoplakia, oral
Cancer-associated fibroblasts
Proteomics
Extracellular vesicles
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2819
Resumo: Orientador: Adriana Franco Paes Leme
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spelling Potenciais marcadores em fibroblastos e vesículas exracelulares de leucoplasia oral podem antecipar a transformação maligna para carcinoma espinocelular oralPotential markers in fibroblasts and extracellular vesicles of oral leukoplakia can antecipate malignant transformation to oral squamous cell carcinomaNeoplasias bucaisCarcinoma de células escamosas oralLeucoplasia oralFibroblastos associados a câncerProteômicaVesículas extracelularesMouth neoplasmsOral squamous cell carcinomaLeukoplakia, oralCancer-associated fibroblastsProteomicsExtracellular vesiclesOrientador: Adriana Franco Paes LemeTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: O carcinoma espinocelular (CEC) oral é a neoplasia maligna mais comum da região de cabeça e pescoço, com 377.713 novos casos estimados em 2020 (Globocan, 2020). Apesar dos avanços em pesquisas e terapias não houve melhora significativa nas taxas de sobrevida, estimando-se que apenas 50% dos pacientes sobrevivem após cinco anos do diagnóstico. Portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento das condições que apresentam risco de se transformar em câncer, como a leucoplasia oral (LO), é fundamental para aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Nesse contexto, é urgente a necessidade de identificar marcadores indicativos de transformação maligna para auxiliar no diagnóstico e prognóstico, bem como na orientação sobre as decisões de tratamento. A comunicação entre as células no microambiente pré- e tumoral (MT) é decisiva para efetivar a progressão do tumor e os fibroblastos são uma das principais células envolvidas nesse processo, chamados fibroblastos associados ao câncer (do inglês CAF - carcinoma-associated fibroblasts). As vesículas extracelulares (VEs) liberadas por CAFs são capazes de modular um MT fibrótico e imunossupressor, favorável ao crescimento, invasão e metástase. Entretanto, pouco se sabe sobre a sinalização promovida por meio das VEs liberadas pelos fibroblastos durante o processo de malignização. Dessa forma, para identificar proteínas associadas à transição da LO para CEC oral, esse estudo caracterizou as populações de fibroblastos isolados de tecido controle não maligno (NAFs), leucoplasia oral (LAFs) e CEC oral (CAFs) e comparou o perfil proteômico das células e das suas VEs empregando a proteômica baseada em espectrometria de massas. Inicialmente foi realizada caracterização das células por marcadores de fenótipo por RT-qPCR, revelando que os LAFs mostraram expressão diminuída do marcador apCAF SLPI e os CAFs apresentam assinatura miofibroblástica, com expressão diferencial de ACTA2+, POSTN+, TAGLN+, PDPN+, THY1-, CXCL12- e SLPI-. As VEs foram analisadas por tamanho e número por análise de rastreamento de nanopartículas indicando um tamanho médio de 116,0 (±18,1) nm. Foram identificadas 1.529 proteínas no conjunto de células e 756 no conjunto de VEs, sendo 19 e 46 estatisticamente significantes, respectivamente. O agrupamento de pacientes, baseando-se no padrão de abundância das proteínas de células e VEs, revelou características clínicas associadas com a malignização e progressão tumoral. Além disso, o agrupamento da abundância proteica permitiu o reconhecimento de três padrões distintos, caracterizados principalmente por vias que modulam o sistema imune e regulam o citoesqueleto de actina e a migração celular. Três proteínas em células e uma proteína em VEs foram diferenciais entre LAF e CAF em relação a NAF. Particularmente, o aumento de abundância de AK1 em LAF-cel e CAF-cel apresenta correlação significativa com o tamanho das lesões de LO e a diminuição de abundância de TNFRSF11B em LAF-ve e CAF-ve apresenta associação com a ausência de variação anormal do tamanho do núcleo dos casos de LO e ausência de invasão angiolinfática dos casos de CEC oral. Dessa forma, essas proteínas são candidatas potenciais para antecipar a transição para malignização, podendo auxiliar no prognóstico das LO, bem como contribuir na orientação sobre as decisões individuais de tratamentoAbstract: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignancy of the head and neck region with 377,713 new cases estimated in 2020 (Globocan, 2020). Despite advances in research and local and systemic therapies, no significant improvement in survival rates has been achieved, with an overall 5-year survival rate of around 40-50%. Therefore, early diagnosis and treatment of lesions at risk of developing into cancer, such a oral leukoplakia (OL), are essential to increase the patient survival. In this context, there is an urgent need to identify markers of malignant transformation to aid in diagnosis and prognosis, as well as, in guiding treatment decisions. The communication between cells in the pre-and tumoral microenvironment (TM) is decisive for the progression of the tumor. The main cells involved in this process are the fibroblasts, known as carcinoma-associated fibroblasts (CAFs). Especially, the extracellular vesicles (EVs) released by CAFs can modulate a fibrotic and immunosuppressive TM, favoring the cell growth, invasion, and metastasis. However, little is known about the signaling processes promoted by fibroblast-derived EVs during the oral malignant transformation. Thus, to identify proteins associated with malignancy, this study characterized populations of fibroblasts isolated from control tissue (NAFs), oral leukoplakia (LAFs), and CAFs and compared the proteomic profile of the cells and their EVs using mass spectrometry-based proteomics. Initially, the characterization of the cell phenotypes was performed by RT-qPCR, revealing decreased expression of SLP1-, associated with antigen presentation, in LAFs and CAFs when compared to NAFs. CAFs showed a myofibroblastic signature, with differential expression of ACTA2+, POSTN+, TAGLN+, PDPN+, THY1-, CXCL12- and SLP1- in comparison with NAFs and/or LAFs. The EVs had similar mean size and number between groups, 116.0 ±18.1 nm, and 1.09E+12 ± 4.14E+11 particles, respectively. A total of 1,529 proteins in cells and 756 in EVs were identified, being 19 and 46 statistically significant proteins, respectively. The protein abundance profile of cells and EVs determined the patients’clusters, which indicated clinical characteristics associated with malignancy and tumor progression. Furthermore, it also led to the recognition of three distinct patterns between NAFs, LAFs, and CAFs, mainly characterized by pathways that modulate the immune system and regulate the cytoskeleton and cell migration. Among the significant proteins that showed clinical correlation, three proteins in cells and one protein in VEs showed differential abundance in LAFs and CAFs relative to NAFs. Particularly, the increased abundance of AK1 in LAF-cells and CAF-cells correlated with the size of OLs lesions, and the decreased abundance of TNFRSF11B in LAF-ev and CAF-ev was associated with the absence of abnormal size variation of cell nuclei in OLs and absence of angiolymphatic invasion in OSCC. Therefore, AK1 and TNFRSF11B are potential candidates for anticipating the transition to malignancy, being able to assist in the diagnosis and prognosis of OLs, as well as to guide individual treatment decisionsDoutoradoPatologiaDoutora em EstomatopatologiaFAPESP2018/15728-3CAPES0[s.n.]Leme, Adriana Franco Paes, 1977-Pereira, André Zelanis PalitotFreitas, Vanessa MoraisReis, Patricia Pintor dosLopes, Márcio AjudarteUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Odontologia de PiracicabaPrograma de Pós-Graduação em EstomatopatologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSá, Jamile de Oliveira, 1987-20212021-11-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (170 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2819SÁ, Jamile de Oliveira. Potenciais marcadores em fibroblastos e vesículas exracelulares de leucoplasia oral podem antecipar a transformação maligna para carcinoma espinocelular oral. 2021. 1 recurso online (170 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2819. 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