Contribuição de redes extracelulares de neutrófilos e citocinas inflamatórias no curso clínico da COVID-19 e modulação da NETose por anticoagulantes, antiplaquetários e estimuladores de nucleotídeo cíclicos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: Oliveira, José Diogo, 1996-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Armadilhas extracelulares
COVID-19 (Doença)
Inibidores da agregação plaquetária
Anticoagulantes
Nucleotídeos cíclicos
Neutrophil extracellular traps
Antiplatelet agents
COVID-19
Anticoagulants
Cyclic nucleotides
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/37024
Resumo: Orientador: Fernanda Loureiro de Andrade Orsi
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spelling Contribuição de redes extracelulares de neutrófilos e citocinas inflamatórias no curso clínico da COVID-19 e modulação da NETose por anticoagulantes, antiplaquetários e estimuladores de nucleotídeo cíclicosContribution of neutrophil extracellular traps and inflammatory cytokines to the clinical course of COVID-19 and modulation of NETosis by anticoagulants, antiplatelets, and cyclic nucleotide stimulatorsArmadilhas extracelularesCOVID-19 (Doença)Inibidores da agregação plaquetáriaAnticoagulantesNucleotídeos cíclicosNeutrophil extracellular trapsAntiplatelet agentsCOVID-19AnticoagulantsCyclic nucleotidesOrientador: Fernanda Loureiro de Andrade OrsiTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências MédicasResumo: O surgimento de doenças causadas por patógenos virais respiratórios com potencial pandêmico, como a COVID-19, destaca a necessidade urgente de informações sobre a patogênese dessas doenças, os fatores associados à progressão para quadros mais graves e novas abordagens de tratamento. Embora se reconheça a associação entre a liberação de redes extracelulares de neutrófilos (NETs) e um estado hiperinflamatório com a progressão da COVID-19 para formas críticas da doença, persistem incertezas quanto ao momento exato do início dessa resposta, período de resolução e possibilidades terapêuticas. Nesse contexto, este estudo teve como objetivo avaliar as alterações em marcadores inflamatórios e de NETs durante a primeira semana de hospitalização por COVID-19 e sua associação com a gravidade da doença. Além disso, o estudo investigou, em experimentos "in vitro", o efeito modulador de antiplaquetários, anticoagulantes e estimuladores de nucleotídeos cíclicos sobre a liberação de NETs. Para tal, foi realizado o acompanhamento prospectivo de pacientes hospitalizados pela COVID-19. Os marcadores de NETs (H3 citrulinado - H3cit), atividade plaquetária (PF4 e RANTES) e citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-6 e IL-8) foram dosados no soro dos pacientes em quatro momentos da hospitalização (admissão, dia +4, dia +8 e último dia de internação). A associação da alteração desses marcadores foi avaliada em relação aos desfechos clínicos: pacientes que evoluíram para insuficiência respiratória aguda com necessidade de ventilação mecânica (casos críticos), pacientes que não evoluíram para a condição crítica (casos não críticos) e óbitos. Ensaios com neutrófilos estimulados com soro de pacientes foram realizados para avaliar o potencial inibitório da NETose pelas drogas aspirina, heparina não fracionada (HNF), enoxaparina, ticagrelor, cinaciguate, sildenafil e milrinona. Dos 125 pacientes acompanhados, 40,8% apresentaram forma não crítica da doença, 40,8% forma crítica mas sobreviveram, e 18,4% evoluíram para óbito. Entre a admissão e o oitavo dia de hospitalização, os níveis de IL-6 diminuíram nos grupos com quadro não crítico e crítico, mas permaneceram elevados nos casos que evoluíram para óbito. Níveis de citH3 aumentaram em óbitos no oitavo dia de internação, enquanto em pacientes que tiveram trombose, estes níveis aumentaram no quarto dia de hospitalização. IL-6, IL-8 e TNF-a mostraram-se associados à progressão para formas críticas da COVID-19 e ao óbito. Nos experimentos "in vitro", a liberação de NETs por neutrófilos saudáveis, estimulados com PMA ou soro de pacientes graves, foi reduzida pela aspirina, HNF, enoxaparina e por estimuladores de nucleotídeos cíclicos, de maneira dependente da dose. Em conclusão, diferentemente dos marcadores inflamatórios (IL-6, IL-8 e TNF-a), elevados desde o início da COVID-19, os níveis de NETs aumentaram em estágios mais tardios da doença e tiveram baixa associação com a gravidade da doença, o que pode limitar seu uso como biomarcadores prognósticos. Fármacos anticoagulantes, antiplaquetários e estimuladores de nucleotídeos cíclicos mostraram potencial em reduzir a NETose induzida por PMA ou soro de pacientes com COVID-19. Especialmente, os estimuladores de nucleotídeos cíclicos destacam-se como uma abordagem terapêutica promissora, pois podem modular a interação entre hemostasia, inflamação e imunidade sem aumentar o risco de sangramentoAbstract: The emergence of diseases caused by respiratory viral pathogens with pandemic potential, such as COVID-19, underscores the urgent need for insights into their pathogenesis, factors associated with progression to severe disease, and novel treatment approaches. Although the release of neutrophil extracellular traps (NETs) has been associated with a hyperinflammatory state and the progression of COVID-19 to critical forms, uncertainties remain regarding the exact onset of this response, its resolution timeline, and therapeutic options. In this context, the present study aimed to evaluate changes in inflammatory and NETs-related markers during the first week of COVID-19 hospitalization and their association with disease severity. In addition, the modulatory effects of antiplatelet agents, anticoagulants, and cyclic nucleotide stimulators on NETs release were investigated by in vitro experiments. For this purpose, a prospective follow-up of hospitalized COVID-19 patients was performed. NETs markers (citrullinated histone H3 - citH3), platelet activity markers (PF4 and RANTES), and inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6, and IL-8) were measured in patient serum at four time points during hospitalization (admission, day +4, day +8, and the last day of hospitalization). Changes in these markers were evaluated in relation to clinical outcomes: patients who developed acute respiratory failure requiring mechanical ventilation (critical cases), those who did not progress to critical status (non-critical cases), and those who died. Experiments using healthy neutrophils stimulated with patient serum were performed to assess the inhibitory potential of aspirin, unfractionated heparin (UFH), enoxaparin, ticagrelor, cinaciguat, sildenafil, and milrinone on NETs release. Among the 125 patients followed, 40.8% had a non-critical form of the disease, 40.8% developed critical illness and survived, and 18.4% progressed to death. Between admission and the eighth day of hospitalization, IL-6 levels decreased in both the non-critical and critical groups, but remained elevated in patients who died. In this group, H3cit levels increased on the eighth day and were also elevated in patients who developed thrombosis on the fourth day of hospitalization. IL-6, IL-8, and TNF-a were associated with progression to critical illness and mortality. In vitro experiments showed that NETs release from healthy neutrophils stimulated with PMA or serum from severe COVID-19 patients was dose-dependently reduced by aspirin, UFH, enoxaparin, and cyclic nucleotide stimulators. In conclusion, in contrast to inflammatory markers (IL-6, IL-8, and TNF-a), which were elevated from early stages of COVID-19, NET levels increased in later stages and showed a weak correlation with disease severity, which may limit their use as prognostic biomarkers. Anticoagulants, antiplatelet agents and cyclic nucleotide stimulators showed potential to reduce NETosis induced by PMA or patient serum. In particular, cyclic nucleotide stimulators have emerged as a promising therapeutic approach because of their ability to modulate the interplay between hemostasis, inflammation and immunity without increasing bleeding riskAbertoDoutoradoEnsino em SaúdeDoutor em CiênciasFAPESP2020/13956-9CNPQ141262/2021-4[s.n.]Orsi, Fernanda Loureiro de Andrade, 1975-Pugliesi, Alisson Aliel ViganôHounkpe, Bidossessi WilfriedAlmeida, Daniela Palheiro Mendes deRezende, Suely MeirelesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASOliveira, José Diogo, 1996-20252025-05-07T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (67 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/37024OLIVEIRA, José Diogo. Contribuição de redes extracelulares de neutrófilos e citocinas inflamatórias no curso clínico da COVID-19 e modulação da NETose por anticoagulantes, antiplaquetários e estimuladores de nucleotídeo cíclicos. 2025. 1 recurso online (67 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: 20.500.12733/37024. 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