Sistemas lipidico-polimericos para la vehiculizacion de drogas oncologicas y estudio del hemicanal de conexina 26 mediante herramientas computacionales : Sistemas de lipideos-polimeros para o transporte de medicamentos oncologicos e estudo do hemicanal connexin 26 atraves de ferramentas computacionais

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2020
Autor(a) principal: Albano, Juan Manuel Ricardo, 1988-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: spa
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Nanopartículas
Simulação (Computadores)
Dinâmica molecular
Oncologia
Biologia molecular
Nanoparticles
Computer simulation
Molecular dynamics
Oncology
Molecular biology
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16931
Resumo: Orientadores: Eneida de Paula, Monica Andrea Pickholz
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Em particular, a ênfase foi colocada no uso da dinâmica molecular (DM) para o estudo de sistemas de interesse em tecnologia farmacêutica e biologia molecular. Na primeira seção, é apresentado um estudo relacionado ao desenvolvimento de um transportador lipídico-polimérico para drogas antineoplásicas. O polímero escolhido foi o poloxâmero Pluronic F127 devido às suas características físico-químicas e propriedades de funcionalização das formulações. As fases lamelares e micelares que este polímero forma foram caracterizadas, e as micelas formadas por ele na formulação com o fármaco foram estudadas em relação a um fármaco modelo. Na próxima etapa, por meio do uso de estratégias de desenho racional, foi desenvolvida uma nanopartícula lipídica contendo esse polímero em altas proporções. O carregamento deste nanocarreador foi otimizado com o fármaco oncológico docetaxel, para posteriormente caracterizar a formulações resultantes por microscopia e técnicas quantitativo-qualitativas. Além disso, foram realizadas medidas de estabilidade, encapsulamento e liberação do fármaco, correlacionando o que foi observado com simulações de DM. Como resultado, duas formulações foram obtidas como possíveis candidatas para futuros estudos in- vitro e in-vivo. Na segunda seção, o estudo do hemicanal da conexina 26 (Cx26) em uma membrana modelo de POPC sob diferentes concentrações iônicas foi abordado por meio de simulações de DM. Para tanto, o estudo desse sistema passou a explorar as interações específicas entre a membrana de POPC e os aminoácidos do Cx26, encontrando-se pontes de hidrogênio como as principais interações envolvidas entre eles. Posteriormente, foi abordado o estudo do poro do hemicanal, caracterizando-o e captando o efeito do cálcio no fluxo dos íons através do mesmo. Com isso, verificou-se que em concentrações mais altas de cálcio, os cátions encontram uma barreira eletrostática que impede sua passagem. Em seguida, atenção especial foi dada à identificação dos locais de ligação específicos para o cálcio e possíveis interações específicas de outros íons, como magnésio, sódio, potássio e cloro. Nesse sentido, foram identificados aminoácidos específicos com interação somente com o cálcio, atribuindo essa especificidade à carga e ao tamanho do cátion divalente. Finalmente, esses resultados foram comparados com variantes patogênicas de Cx26 enquadrando nosso estudo em um contexto translacionalAbstract: This doctoral thesis deals with two topics that are related in the use of computational tools for their study. Particular emphasis has been placed on the use of molecular dynamics (MD) for the study of systems of interest in pharmaceutical technology and molecular biology. In the first section, a study linked to the development of a lipid-polymeric transporter for antineoplastic drugs is presented. The polymer of choice was the Pluronic F127 poloxamer due to its physicochemical characteristics and functionalization properties of formulations. The lamellar and micellar phases that this polymer forms have been characterized and the micelles formed by it were studied in relation to a model drug. The next step, through the use of rational design strategies, was the development of a lipid nanoparticle containing this polymer in high proportions. The loading of this nanocarrier was optimized with the oncological drug docetaxel, to later characterize the resulting formulation by microscopy and quantitative-qualitative techniques. Also, stability, encapsulation and drug release measurements were performed, correlating what was observed with DM simulations. As a result, two formulations were obtained as possible candidates for future in-vitro and in-vivo studies. In the second section, the study of the hemichannel of connexin 26 (Cx26) in a POPC membrane under different ionic concentrations is approached by means of MD simulations. To do this, the study of this system began exploring the specific interactions between the POPC membrane and the amino acids of Cx26, finding hydrogen bridges as the main interactions involved between them. Later, the study of the hemichannel pore was approached, characterizing it and capturing the effect of calcium on the flow of ions that pass through it. Through this, it was found that at higher calcium concentrations, cations encounter an electrostatic barrier that hinders their passage. Following this, special attention was paid to identifying the specific binding sites of calcium and possible specific interactions of other ions such as magnesium, sodium, potassium and chlorine. In this regard, specific amino acids that only interact with calcium are identified, attributing this specificity to the charge and size of the divalent cation. Finally, these findings could be compared with pathogenic variants of Cx26 by framing our study in a translational contextAbertoDoutoradoBioquímicaDoutor em Biologia Funcional e Molecular[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Pickholz, Monica AndreaGonzalez Flecha, LuisCastro, Guillermo RaulCoutinho, Kaline RabeloPantano, SergioAlleva, KarinaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Molecular e MorfofuncionalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAlbano, Juan Manuel Ricardo, 1988-20202020-11-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (206 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/16931ALBANO, Juan Manuel Ricardo. Sistemas lipidico-polimericos para la vehiculizacion de drogas oncologicas y estudio del hemicanal de conexina 26 mediante herramientas computacionales : Sistemas de lipideos-polimeros para o transporte de medicamentos oncologicos e estudo do hemicanal connexin 26 atraves de ferramentas computacionais. 2020. 1 recurso online (206 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia e Universidade de Buenos Aires, Campinas, SP. Disponível em: 20.500.12733/16931. 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