Participação do IGFBP7 na interação leucemia-estroma e na resistência a quimioterapia

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2012
Autor(a) principal: Laranjeira, Angelo Brunelli Albertoni, 1981-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Leucemia linfóide aguda
Células mesenquimais estromais
Insulina
Gene IGFBP7
Resistência a quimioterápicos
Acute lymphoblastic leukemia
Bone marrow stroma
Chemotherapics resistance
Insulin
Human IGFBP7 gene
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617870
Resumo: Orientador: José Andrés Yunes
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spelling Participação do IGFBP7 na interação leucemia-estroma e na resistência a quimioterapiaIGFBP7 participates in the reciprocal interaction between leukemia and BM stroma and in leukemia resistance to chemotherapyLeucemia linfóide agudaCélulas mesenquimais estromaisInsulinaGene IGFBP7Resistência a quimioterápicosAcute lymphoblastic leukemiaBone marrow stromaChemotherapics resistanceInsulinHuman IGFBP7 geneOrientador: José Andrés YunesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A Leucemia Linfóide Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum que acomete crianças. Sabe-se que a interação do tumor com o contexto celular do hospedeiro (microambiente tumoral) é recíproca, ou seja, na medida em que o tumor estimula o seu microambiente, este potencializa a sobrevivência, proliferação e invasividade tumoral. A interação da LLA com as células estromais da medula óssea tem um impacto positivo na resistência das células leucêmicas à quimioterapia. No presente estudo foi investigado a modulação de uma série genes de sensibilidade e resistência à asparaginase em células de LLA-B precursoras após co-cultura com as células estromais. Mostramos o aumento da expressão e secreção da IGFBP7 pelas células leucêmicas após co-cultivo com células do estroma da medula óssea. Em ensaios com o silenciamento do IGFBP7 em células leucêmicas e células estromais, mostramos que a IGFBP7 atua regulando positivamente o crescimento celular e aumenta a resistência a asparaginase. A IGFBP7 'leucêmica' junto com IGF/insulina atua sobre as células estromais, induzindo nestas células o aumento da produção de asparagina, e diminuindo a ação da asparaginase. Além deste mecanismo de resistência dependente das células estromais, mostramos que a IGFBP7 em conjunto com IGF/insulina promove a resistência das células leucêmicas à ação de outros compostos quimioterápicos (dexametasona e metotrexato) de forma independente da interação leucemia-estroma. Ainda pode ser observado que o plasma de crianças com LLA ao diagnóstico, apresenta maiores níveis de IGFBP7 do que em amostras controles. É importante ressaltar que níveis mais altos de mRNA IGFBP7 foram associados com menor sobrevida livre de leucemia (Modelo de regressão de Cox, P = 0,003), em células de LLAB Ph(-) presursorasAbstract: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common type of cancer that affects children. It is known that the interaction between tumor and the cellular context of the host (tumor microenvironment) is reciprocal, ie, to the extent that the tumor stimulates their microenvironment, this enhances the survival, proliferation and tumor invasiveness. The interaction of ALL with bone marrow stromal cells has a positive impact on leukemia resistance to chemotherapy. In the present study, we investigated the modulation of a series of putative asparaginase-resistance/sensitivity genes in B-precursor ALL upon co-culture with stromal cells. We showed an increase expression and secretion of IGFBP7 in leukemic cells after co-culture with BMSCs. Assays with IGFBP7 knockdown in leukemic cells and stromal cells, showed that IGFBP7 acts as a positive regulator of cell growth and increases resistance to asparaginase. 'Leukemic' IGFBP7 together with IGF/insulin acts on stromal cells, increasing asparagine production, thus reducing the asparaginase effect. Besides this mechanism of resistance dependent of stromal cells, we showed that IGFBP7 in conjunction with IGF/insulin promotes the resistance of leukemia cells to the action of other chemotherapeutic compounds (dexamethasone and methotrexate) independently of the interaction leukemia-stroma. We still observed that diagnostic BM plasma from children with ALL at diagnosis, have higher levels of IGFBP7 than control samples. Importantly, higher levels of IGFBP7 mRNA were associated with lower leukemia-free survival (Cox regression model, P = 0.003) in precursor B-ALL Ph (-) patientsDoutoradoGenética Animal e EvoluçãoDoutor em Genética e Biologia Molecular[s.n.]Yunes, José Andrés, 1967-Carvalheira, José Barreto CampelloDias, Sandra Martha GomesBaruchel, Andre CharlesZerbini, Luiz Fernando CelidonioUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLaranjeira, Angelo Brunelli Albertoni, 1981-20122012-08-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf83 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1617870LARANJEIRA, Angelo Brunelli Albertoni. Participação do IGFBP7 na interação leucemia-estroma e na resistência a quimioterapia. 2012. 83 f. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. 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