Exportação concluída — 

Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: Zangerolamo, Lucas, 1995-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Fator de crescimento de fibroblastos 19
Homeostase
Hipotálamo - Inflamação
Tecido adiposo marrom
Obesidade
Fibroblast growth factor 19
Homeostasis
Hypothalamus - Inflammation
Brown adipose tissue
Obesity
ODS: 3. Saúde e bem-estar
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/37465
Resumo: Orientador: Helena Cristina de Lima Barbosa
id UNICAMP-30_7b6b6e5387f25c82ceeae4ffdc36738e
oai_identifier_str oai::1521550
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmicaMolecular and functional mechanisms underlying the central effects of FGF19 on hypothalamic dysregulationFator de crescimento de fibroblastos 19HomeostaseHipotálamo - InflamaçãoTecido adiposo marromObesidadeFibroblast growth factor 19HomeostasisHypothalamus - InflammationBrown adipose tissueObesityODS: 3. Saúde e bem-estarOrientador: Helena Cristina de Lima BarbosaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de BiologiaResumo: O fator de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19) é produzido principalmente pelos enterócitos ileais e regula o metabolismo de carboidratos, lipídios e ácidos biliares. No cérebro, a sinalização do FGF19 induz a fosforilação da quinase regulada por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2), e tem sido associada à perda de peso corporal, redução da ingestão alimentar e melhora do controle glicêmico em camundongos obesos, através de mecanismos ainda pouco compreendidos. Neste estudo, nosso objetivo foi investigar como a administração central de FGF19 afeta os tecidos periféricos, com foco no tecido adiposo marrom (BAT), e contribui para seus efeitos na perda de peso corporal. Além disso, objetivamos avaliar como o FGF19 central impacta a neuroinflamação hipotalâmica e a sensibilidade à leptina, fatores centrais na regulação da homeostase energética em condições de obesidade. Para isso, camundongos C56BL/6J magros e obesos induzidos por dieta (DIO) receberam FGF19 (3 µg/dia) ou seu veículo, durante 10 dias, através de um sistema de infusão cerebral acoplado a uma bomba osmótica. O metabolismo glicêmico e energético dos camundongos foi avaliado por meio de perfil metabólico, análises histológicas e imunofluorescência, expressão gênica e proteica, além de termografia infravermelha. Para investigar a dependência do sistema nervoso simpático, parte dos animais foram submetidos à simpatectomia química previamente ao tratamento com FGF19. A administração central de FGF19 promoveu a fosforilação de ERK1/2 no hipotálamo, resultando na diminuição do ganho de peso corporal, redução da adiposidade e na melhora da homeostase da glicose-insulina em camundongos DIO. Esses resultados foram acompanhados pelo aumento do gasto energético, melhora da flexibilidade metabólica e redução da inflamação periférica. Notavelmente, esses efeitos foram atribuídos ao aumento da atividade do BAT e do tecido adiposo branco inguinal (iWAT), uma vez que a maior temperatura do BAT, a expressão gênica elevada de marcadores termogênicos no BAT e iWAT, bem como a melhora na tolerância ao frio, foram induzidas pela administração central de FGF19. No entanto, sob condição de atividade simpática prejudicada, os efeitos previamente observados na atenuação do ganho de peso corporal e no aumento do gasto energético foram abolidos. Adicionalmente, demonstramos que a sinalização central do FGF19 atenuou a inflamação hipotalâmica decorrente da ingestão de dieta hiperlipídica, resultando em uma melhora da responsividade à leptina na promoção da saciedade. Essa melhora foi acompanhada pela normalização da expressão de neuropeptídeos anorexígenos no hipotálamo, sugerindo que o FGF19 restabelece o ajuste fino do balanço energético por meio da ativação de vias centrais que regulam o comportamento alimentar. Como conclusão, nossos resultados indicam que o FGF19 atua como um modulador central da homeostase energética, integrando sinais hipotalâmicos com respostas metabólicas periféricas. Ao influenciar mecanismos-chave comprometidos na obesidade, como a ingestão alimentar e o gasto energético, o FGF19 se apresenta como uma estratégia promissora para intervenções terapêuticas em distúrbios metabólicosAbstract: Fibroblast growth factor 19 (FGF19) is primarily produced by ileal enterocytes and regulates carbohydrate, lipid, and bile acid metabolism. In the brain, FGF19 signaling induces phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), and has been associated with body weight loss, reduced food intake, and improved glycemic control in obese mice, through mechanisms that are still not well understood. In this study, our aim was to investigate how central administration of FGF19 affects peripheral tissues, focusing on brown adipose tissue (BAT), and contributes to its effects on body weight loss. Additionally, we aimed to evaluate how central FGF19 impacts hypothalamic neuroinflammation and leptin sensitivity, two central factors in the regulation of energy homeostasis under obese conditions. To this end, lean and diet-induced obese (DIO) C57BL/6J mice received FGF19 (3 µg/day) or vehicle for 10 days via intracerebral infusion using an osmotic pump system. Glucose and energy metabolism were assessed using metabolic profiling, histological and immunofluorescence analyses, gene and protein expression, and infrared thermography. To investigate the role of the sympathetic nervous system, a subset of mice underwent chemical sympathectomy prior to treatment with FGF19. Central administration of FGF19 promoted ERK1/2 phosphorylation in the hypothalamus, resulting in reduced body weight gain, decreased adiposity, and improved glucose–insulin homeostasis in DIO mice. These effects were accompanied by increased energy expenditure, enhanced metabolic flexibility, and reduced peripheral inflammation. Notably, these outcomes were attributed to increased activity in the BAT and inguinal white adipose tissue (iWAT), as evidenced by elevated BAT temperature, increased expression of thermogenic markers in BAT and iWAT, and improved cold tolerance following central FGF19 administration. However, under conditions of impaired sympathetic activity, the previously observed reductions in body weight gain and increased energy expenditure were abolished. Additionally, we demonstrated that central FGF19 signaling attenuated hypothalamic inflammation induced by high-fat diet consumption, resulting in improved leptin responsiveness in promoting satiety. This improvement was accompanied by the normalization of anorexigenic neuropeptide expression in the hypothalamus, suggesting that FGF19 restores the fine-tuning of energy balance through the activation of central pathways that regulate feeding behavior. In conclusion, our findings indicate that FGF19 acts as a central modulator of energy homeostasis, integrating hypothalamic signals with peripheral metabolic responses. By targeting key mechanisms impaired in obesity, such as food intake and energy expenditure, FGF19 emerges as a promising strategy for therapeutic interventions in metabolic disordersAbertoDoutoradoFisiologiaDoutor em Biologia Molecular e MorfofuncionalFAPESP2020/14020-7CAPES001[s.n.]Barbosa, Helena Cristina de Lima, 1978-Werneck, Claudio ChrysostomoMilanski, MarcianeDe Oliveira, Camila Aparecida MachadoRazolli, Daniela SoaresUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Molecular e MorfofuncionalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASZangerolamo, Lucas, 1995-20252025-09-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (111 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/37465ZANGEROLAMO, Lucas. Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica. 2025. 1 recurso online (111 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: 20.500.12733/37465. Acesso em: 27 abr. 2026.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1521550Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1521550porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2026-03-05T15:39:16Zoai::1521550Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2026-03-05T15:39:16Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
Molecular and functional mechanisms underlying the central effects of FGF19 on hypothalamic dysregulation
title Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
spellingShingle Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
Zangerolamo, Lucas, 1995-
Fator de crescimento de fibroblastos 19
Homeostase
Hipotálamo - Inflamação
Tecido adiposo marrom
Obesidade
Fibroblast growth factor 19
Homeostasis
Hypothalamus - Inflammation
Brown adipose tissue
Obesity
ODS: 3. Saúde e bem-estar
title_short Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
title_full Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
title_fullStr Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
title_full_unstemmed Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
title_sort Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica
author Zangerolamo, Lucas, 1995-
author_facet Zangerolamo, Lucas, 1995-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Barbosa, Helena Cristina de Lima, 1978-
Werneck, Claudio Chrysostomo
Milanski, Marciane
De Oliveira, Camila Aparecida Machado
Razolli, Daniela Soares
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular e Morfofuncional
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Zangerolamo, Lucas, 1995-
dc.subject.por.fl_str_mv Fator de crescimento de fibroblastos 19
Homeostase
Hipotálamo - Inflamação
Tecido adiposo marrom
Obesidade
Fibroblast growth factor 19
Homeostasis
Hypothalamus - Inflammation
Brown adipose tissue
Obesity
ODS: 3. Saúde e bem-estar
topic Fator de crescimento de fibroblastos 19
Homeostase
Hipotálamo - Inflamação
Tecido adiposo marrom
Obesidade
Fibroblast growth factor 19
Homeostasis
Hypothalamus - Inflammation
Brown adipose tissue
Obesity
ODS: 3. Saúde e bem-estar
description Orientador: Helena Cristina de Lima Barbosa
publishDate 2025
dc.date.none.fl_str_mv 2025
2025-09-05T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/37465
ZANGEROLAMO, Lucas. Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica. 2025. 1 recurso online (111 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: 20.500.12733/37465. Acesso em: 27 abr. 2026.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/37465
identifier_str_mv ZANGEROLAMO, Lucas. Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos nos efeitos centrais do FGF19 frente a desregulação hipotalâmica. 2025. 1 recurso online (111 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: 20.500.12733/37465. Acesso em: 27 abr. 2026.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1521550
Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1521550
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online (111 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1863676528177446912

Registros relacionados