Perfil de expressão de microRNA no tecido adiposo mesenterial de pacientes com doença de Crohn : modelo matemático com variáveis transcricionais e clínicas para prognóstico de recidiva no pós-operatório

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Steigleder, Karine Mariane, 1988-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Doença de Crohn
MicroRNAs
Gordura intra-abdominal
Mesentério
Prognóstico
Crohn disease
microRNA
Intraabdominal adipose tissue
Mesenteric
Prognostic
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/12022
Resumo: Orientador: Raquel Franco Leal
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spelling Perfil de expressão de microRNA no tecido adiposo mesenterial de pacientes com doença de Crohn : modelo matemático com variáveis transcricionais e clínicas para prognóstico de recidiva no pós-operatórioProfile of microRNA expression in mesenteric adipose tissue of Crohn's disease patients : a mathematical model with transcriptional and clinical variables for post-operative recurrence prognosisDoença de CrohnMicroRNAsGordura intra-abdominalMesentérioPrognósticoCrohn diseasemicroRNAIntraabdominal adipose tissueMesentericPrognosticOrientador: Raquel Franco LealTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) que apresenta característica transmural e idiopática. Diferente de outras DIIs, a DC apresenta um aumento macroscópico característico no tecido adiposo mesenterial (TAM) adjacente à área intestinal afetada. Alguns estudos indicam que o TAM tem um papel fundamental na fisiopatologia da DC. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos envolvidos não são bem compreendidos. Estudos recentes do nosso grupo de pesquisa apontaram para a modulação na expressão de diversos transcritos no TAM de pacientes com DC que podem estar relacionados com a doença. Objetivos: Desenvolver modelos matemáticos para prognóstico de recidiva da DC no pós-operatório, fundamentados na correlação da expressão de microRNAs e seus genes-alvo no TAM com dados clínicos e demográficos dos pacientes. Método: Foram incluídos 25 pacientes com DC ileal submetidos à cirurgia de ressecção intestinal, em que foram coletadas amostras do mesentério da peça cirúrgica. O grupo controle (CTR) foi composto por 15 pacientes submetidos à cirurgia de retossigmoidectomia por outras doenças, exceto DII, sendo as biopsias do mesentério coletadas em áreas próximas ao íleo terminal normal. A validação biológica dos microRNAs e seus genes-alvo de interesse no TAM foi realizada por RT-qPCR, e utilizado teste two-way ANOVA e não paramétrico de Mann-Whitney para análise estatística, considerando p-valor <0,05. Através de regressão linear múltipla foi feita a correlação entre os transcritos e os dados clínicos, gerando modelos matemáticos que estimaram o tempo de recidiva da doença no pós-operatório. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Unicamp. Resultados: Os resultados da validação por RT-qPCR mostraram um aumento significativo na expressão do microRNA 650 (p = 0,03) e uma redução em seus genes-alvo GFPT2 (p = 0,026) e ALDH4A1 (p = 0,0063) no grupo DC quando comparado ao CTR. O microRNA 29c também apresentou maior expressão (p = 0,0032), e seus genes-alvo apresentaram redução significativa nos pacientes com DC em relação ao CTR [E2F1 (p = 0,007), HIF3A (p = 0,0029), CIDEC (p = 0,001) e PDK4 (p = 0,0054)]. Foram gerados 32.767 modelos, que após a passagem por filtros estatísticos resultaram em dois modelos (M1 e M2) com elevada confiabilidade e robustez para prever o tempo de recidiva. Sendo que o M1 apresentou um desempenho de 100% de acerto, com precisão para estimar não só no tempo de recidiva, mas também identificar os pacientes que não recidivaram. Conclusão: Foi desenvolvido um modelo matemático, baseado na expressão dos miRNAs, seus genes-alvo e variáveis clínicas e epidemiológicas, que pode prever o tempo de recidiva da doença em pacientes com DC submetidos à cirurgia. Este é o primeiro registro na literatura validando a expressão aumentada do microRNA 650 e -29c no TAM da DC, bem como a regulação negativa dos seus genes-alvo. Como perspectiva futura, o modelo M1 pode ser utilizado como uma ferramenta importante para identificação de pacientes de maior risco de recorrência da doença, garantindo assim um manejo pós-cirúrgico mais assertivoAbstract: Introduction: Crohn's disease (CD) is an inflammatory bowel disease (IBD) with transmural and idiopathic characteristics. Unlike other IBD, CD presents a characteristic thickening in the mesenteric adipose tissue (MAT) adjacent to the inflamed intestinal area. Some studies deal with the fact that MAT has a fundamental role in CD pathophysiology. However, the involved physiological mechanisms still need to be better understood. Recent studies by our research group have pointed to modulation in the expression of several transcripts in the MAT of CD patients that may be related to the disease. Aims: To develop mathematical models for the prognosis of CD recurrence after surgery based on the correlation of microRNA levels and their target genes in the MAT with clinical and demographic data. Methods: Twenty-five patients with ileal CD who underwent intestinal resection surgery were included in the study. Samples of the mesentery of the surgical specimen were collected. The control group (CTR) consisted of 15 patients who underwent rectosigmoidectomy (low anterior resection) surgery due to other diseases, except IBD. The mesentery biopsies were collected near the normal terminal ileum. The transcriptional biological validation of the microRNAs and their target genes was measured by RT-qPCR. Mann-Whitney and Two-way ANOVA statistical tests were performed, with a significance level of p <0.05. Through multiple linear regression, a correlation between the transcripts and the clinical data was performed, generating mathematical models that estimate the time of disease recurrence in the postoperative period. The study was approved by the Research Ethics Committee from Unicamp. Results: RT-qPCR analysis showed a significant increase in microRNA 650 expression (p = 0.03) and a reduction in its target genes GFPT2 (p = 0.026) and ALDH4A1 (p = 0.0063) in the CD group compared to the CTR. MicroRNA 29c (p = 0.0032) also showed significantly higher expression in CD patients and a significant reduction in its targets [E2F1 (p = 0.007), HIF3A (p = 0.0029), CIDEC (p = 0.001), and PDK4 (p = 0.0054)]. A total of 32,767 models were generated, which, after passing through statistical filters, resulted in two models (M1 and M2) with high reliability and robustness to predict the time to relapse. Since the M1 presented a performance of 100% accuracy, with precision to estimate not only the time of relapse but also to identify patients who did not relapse. Conclusion: A mathematical model was developed, based on the expression of miRNAs, their target genes, and clinical and epidemiological variables, to predict the time to disease relapse in CD patients who underwent surgery. This is the first report in the literature validating the increased expression of microRNA 650 and 29c in MAT of CD and the downregulation of their target genes. From a future perspective, the M1 can be an important tool for identifying patients at higher risk of relapse, thus ensuring more assertive post-surgical managementDoutoradoCirurgia TranslacionalDoutora em CiênciasCNPQ140520/2019-8FAPESP2018/05584-4[s.n.]Leal, Raquel Franco, 1977-Lacerda Filho, AntonioFonseca, Denise MoraisVelloso, Licio AugustoLopes, Luiz RobertoUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da CirurgiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSteigleder, Karine Mariane, 1988-20232023-06-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (75 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/12022STEIGLEDER, Karine Mariane. Perfil de expressão de microRNA no tecido adiposo mesenterial de pacientes com doença de Crohn: modelo matemático com variáveis transcricionais e clínicas para prognóstico de recidiva no pós-operatório. 2023. 1 recurso online (75 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/12022. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1346187porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-08-29T16:39:30Zoai::1346187Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-08-29T16:39:30Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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