Estratégias organocatalíticas diastereo e enantiosseletivas para a síntese e funcionalização de N-heterociclos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2017
Autor(a) principal: Correia, José Tiago Menezes, 1986-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Organocatálise
Pumiliotoxinas
Carbenos N-heterocíclicos
Ácido fosfórico
Indolizinas
Organocatalysis
Pumiliotoxins
N-heterocyclic carbenes
Phosphoric acid
Indolizines
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1632631
Resumo: Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho
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No primeiro capítulo, investigações visando o desenvolvimento de duas estratégias organocatalíticas para o preparo de núcleos indolizidínicos e quinolizidínicos característicos de alcaloides pumiliotoxinas, alopumiliotoxinas e homopumiliotoxinas, foram realizadas. Na primeira estratégia, uma reação de ciclização via SN2 intramolecular catalisada por um carbeno N-heterocíclico (NHC) foi investigada como etapa-chave. Embora não tenha sido explorada de modo extensivo, esta estratégia se mostrou bastante desafiadora devido à instabilidade do intermediário de Breslow formado e não forneceu o produto desejado. Na segunda estratégia, a etapa-chave consistiu em uma condensação benzoínica intramolecular diastereosseletiva, também catalisada por um NHC. Após uma triagem de condições reacionais, uma condição otimizada foi obtida, a qual forneceu o núcleo indolizidínico em um rendimento de 69% e razão diastereoisomérica de 75:25, em favor do diastereoisômero de configuração similar a das pumilitoxinas e alopumiliotoxinas. De posse desta metodologia, o intermediário avançado para a síntese da Alopumiliotoxina 225E e da Pumiliotoxina 209F foi preparado em 7 etapas, 10% de rendimento global e razão diasteoisomérica de 85:15. No segundo capítulo estão descritas as investigações visando o desenvolvimento de duas metodologias sintéticas de funcionalização enantiosseletiva de indolizinas. Na primeira delas, uma reação de Friedel-Crafts enantiosseletiva entre indolizinas e cetonas ?,?-insaturadas foi desenvolvida. Bons rendimentos e razões enantioméricas de até 98:2 puderam ser obtidos. Paralelamente, a cicloadição [8+2] enantiosseletiva entre indolizinas e maleimidas foi investigada. Nessa segunda estratégia, a razão enantiomérica alcançada foi de 80:20. Estes trabalhos constituem nos primeiros relatos da funcionalização enantiosseletiva dessa classe de moléculas, e são precedentes formidáveis para o desenvolvimente de novas metodologias neste sentidoAbstract: The development of new synthetic methodologies for the synthesis and/or functionalization of heterocycles is an issue of constant investigation by the synthetic community. This is justified by the great diversity of alkaloids and drugs containing this kind of systems in their structures. In this PhD thesis, four studies are described, which are organized in two chapters. In the first chapter, studies towards the development of two organocatalytic strategies for the preparation of the indolizidinic and quinolizidinic cores of Pumiliotoxin, Allopumilitoxin and Homopumiliotoxins are described. In the first strategy, a cyclization step via an intramolecular N-heterocyclic carbene (NHC) catalyzed SN2 reaction was investigated as the key step. Although it has not been extensively explored, this strategy showed to be challenging due the instability of the Breslow intermediate and did not afford the desired product. In the second one, an intramolecular diastereoselective benzoin condensation was the key step. After a screening of conditions, an optimized condition was obtained, which afforded the indolizidinic esqueleton in 69% yield and diastereoisomeric ratio of 75:25, in favor of the diastereoisomer that presents the same relative stereochemistry of the natural products. With this strategy in hand, the advanced intermediate to the synthesis of Allopumiliotoxin 225E and Pumiliotoxin 209F was prepared in 7 steps, 10% overall yield and diastereoisomeric ratio of 85:15. In the second chapter, studies on the development of two synthetic methodologies for the enantioselective functionalization of indolizines are described. In the first one, an enantioselective Friedel-Crafts reaction between indolizines and ?,?-unsaturated ketones was developed. Good yields and enantiomeric ratios up to 98:2 could be obtained. In parallel, the [8+2] cycloaddition between indolizines and maleimides was investigated. The enantiomeric ratio reached in this second strategy was 80:20. These results are the first reports on the enantioselective functionalization of this class of molecules, and formidable precedents to the development of new methodologiesDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasFAPESP2012/21809-0CNPQ[s.n.]Coelho, Fernando Antonio Santos, 1956-Pilli, Ronaldo AloiseMiranda, Paulo Cesar Muniz de LacerdaCunha, Silvio do DesterroCosta, Paulo Roberto RibeiroUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 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