Investigação da via da quinurenina no modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Zarzecki, Micheli Stéfani
• Orientador(a): Boeira, Silvana Peterini
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Pampa
• Programa de Pós-Graduação: Doutorado em Bioquímica
• Departamento: Campus Uruguaiana
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Esclerose múltipla; Doença autoimune; Micróglia; Astrócitos; Indoleamina-2,3-dioxigenase; Via da quinurenina; Inibidor da IDO; INCB024360; Microglia; Indoleamine-2,3-dioxigenase
• Palavras-chave em Inglês: Multiple sclerosis; Autoimmune disease; Astrocytes; Kynurenine pathway
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/5463

A Esclerose Multipla (EM) é uma doença neurológica, crônica, autoimune, de caráter progressivo e não tem cura. Combinação de predisposição genética juntamente com fatores tóxicos ambientais podem ser determinantes no desencadeamento dessa doença. Os intomas variam entre motores, sensoriais e cognitivos. As manifestações clínicas variam muito de um individuo para outro, sendo um dos problemas na hora do tratamento dessa doença. A encefalomielite autoimune experimental (EAE) é um modelo que simula a esclerose múltipla do tipo Remitente-Recorrente (EMRR) em roedores. Evidências sugerem que a ativação da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), a enzima limitadora da velocidade da via da quinurenina (VQ), desempenha um papel crucial nas doenças relacionadas à inflamação. O presente estudo teve como objetivo investigar o envolvimento do processo inflamatório e dos componentes do VQ em um modelo de EAE em camundongos. A compreensão da influencia dessa via poderá possibilitar a delimitação de alvos terapêuticos, bem como estudar a participação da vida da quinurenina nessa doença. Para isso a EAE foi induzida por imunização subcutânea (s.c.) com 200 μl de emulsão contendo 200 μg do peptídeo da proteína de oligodendrócito de mielina (MOG35-55) e 500 μg de extrato de Mycobacterium tuberculosis. Para identificar o papel do VQ na patogênese da EAE, os camundongos receberam o inibidor IDO (INCB024360) na dose de 200 mg/kg (por via oral) por 25 dias. Demonstramos que o inibidor de IDO mitigou os sinais clínicos da EAE, em paralelo com a redução dos níveis de citocinas (cérebro: córtex pré-frontal e hipocampo, medula espinhal, baço e linfonodo) e expressão do gene da proteína adaptadora de ligação de cálcio ionizada-1 (Iba-1) na região central sistema nervoso de camundongos com EAE. Além disso, o inibidor IDO causa uma diminuição significativa nos níveis de triptofano, quinurenina e metabólitos neurotóxicos de VQ, como 3-hidroxiquinurenina (3-HK) e ácido quinolínico (QUIN) no córtex pré-frontal, hipocampo, medula espinhal, baço e linfonodo em camundongos com EAE. A expressão de mRNA e a atividade enzimática de IDO e quinurenina 3- monooxigenase (KMO) também foram reduzidas pelo inibidor de IDO. Esses achados indicam que o processo inflamatório concomitante à ativação de IDO/VQ está envolvido nos mecanismos patogênicos da EAE. A modulação do VQ é um alvo promissor para um tratamento coadjuvante em paciente com EM.