Leishmanioses, derivados guanidínicos e cisteíno proteases: atividade biológica in vitro e in vivo para o desenvolvimento racional de fármacos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Mela, Michele Ferreira da Silva [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Leishmania; Antiparasitários; Inibidores de proteases; Guanidina; Fármacos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/237425

As leishmanioses são um conjunto de doenças causadas por parasitas do gênero Leishmania e acometem milhares de pessoas no mundo anualmente. Até o momento, há poucos fármacos disponíveis para o tratamento destas doenças, além de apresentarem elevada toxicidade, efeitos colaterais graves e baixa eficácia, o que torna urgente a busca por novas opções terapêuticas. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo identificar compostos guanidínicos com atividade leishmanicida e potencial atividade inibitória da enzima cisteíno protease rCPB2.8, importante fator de virulência do parasita Leishmania. As moléculas foram avaliadas frente a Leishmania infantum e/ou Leishmania amazonensis, com destaque para os compostos G1, G2, G3, G7 e G30, os quais apresentaram potência frente à promastigotas de L. infantum, com destaque para G1, G6 e G7, as quais também mostraram-se promissoras frente a amastigotas intracelulares (IC50AMA < 10 µM), além de serem pouco citotóxicas quando avaliadas em macrófagos murinos, indicando índice de seletividade > 10. Em busca de potenciais alvos moleculares para entendimento do mecanismo de ação, estes derivados guanidínicos foram avaliados quanto à sua capacidade de inibição da enzima recombinante rCPB2.8, uma protease importante para sobrevivência e virulência de Leishmania spp, sugerindo que G6 tenha esta protease como potencial alvo de ação, (IC50CPB = 6 µM) , com análise do gráfico duplo-recíproco Lineweaver e Burk, indicando que esta molécula diminui a afinidade da enzima pelo substrato. Ensaios in vivo em modelo experimental Balb/c infectado com L. amazonensis, seguindo um protocolo de tratamento de administração intraperitoneal de 2 mg/Kg/dia, durante 15 dias, mostram que G6 e G7 levaram a diminuição das lesões cutâneas dos animais, com redução da carga parasitária de 79,4% e 66,5%, respectivamente, não indicando danos hepáticos e renais. Estes dados evidenciam o potencial desta classe de moléculas para as próximas etapas de desenvolvimento de fármacos antileishmaniais para o tratamento de leishmaniose cutânea e também para leishmaniose visceral.